dopamin, en kemikalie som skickar meddelanden mellan olika delar av hjärnan och kroppen, spelar en nyckelroll i en mängd olika sjukdomar och beteenden genom att interagera med receptorer på celler. Men trots deras betydelse inom fysiologi och patologi, strukturen av dessa receptorer inbäddade i ett fosfolipidmembran - deras naturliga miljö på cellytan - var okänd. En ny studie ledd av forskare från UT Southwestern avslöjar strukturen av den aktiva formen av en typ av dopaminreceptor, känd som D2, inbäddad i ett fosfolipidmembran.

Dessa landmärkesfynd, publiceras idag i Natur , kan få konsekvenser för grundforskning och för utformning av läkemedel för behandling av tillstånd där D2-receptorn spelar en grundläggande roll, inklusive Parkinsons sjukdom, psykos, och beroende.

Studieledare Daniel Rosenbaum, Ph.D., en docent i biofysik och biokemi vid UT Southwestern Medical Center, förklarar att endast en tidigare studie hade klarlagt strukturen av D2-receptorn. Den forskningen, publicerades 2018, undersökte denna struktur i dess inaktiva form, bunden till ett läkemedel som ofta används för att behandla schizofreni och andra psykiska störningar och humörstörningar. Den använde en teknik som kallas röntgenkristallografi för att bestämma den övergripande strukturen och tvättmedelsmolekyler för att rena receptorn som en individuell molekyl. Dock, tidigare studier har visat att när D2-receptorer har gjorts lösliga i tvättmedel och lämnats som fritt flytande konstruktioner, deras förmåga att binda målmolekyler som dopamin och deras analoger är äventyrad, leder till potentiella felaktigheter i strukturen.

För att undvika denna nackdel och ta en närmare titt på D2-receptorn, Rosenbaum och hans kollegor genmanipulerade en form av receptorn som var betydligt mer stabil än den inhemska formen. Sedan, efter att ha producerat dessa receptorer i celler, de tillät en del att binda en förening som heter bromokriptin, ett läkemedel som aktiverar D2-receptorer och används för att behandla en mängd olika tillstånd inklusive Parkinsons sjukdom, hypofystumörer, och hyperprolaktinemi. Efter att ha renat dessa aktiverade receptorer i tvättmedel, de bäddade in dem i små fläckar av fosfolipidmembran, en miljö som liknar deras inhemska miljö i cellmembran. De undersökte sedan D2-receptorn med hjälp av kryo-elektronmikroskopi, en teknik som använder strålar av elektroner som levereras vid mycket kalla temperaturer för att dechiffrera strukturerna hos molekyler och material i atomär skala.

Deras resultat visade liknande egenskaper som andra receptorer i samma klass, en familj av proteiner som kallas G-proteinkopplade receptorer. Liksom andra liknande receptorer, D2-receptorn ormar genom fosfolipidmembranet, exponerar domäner på varje sida av membranet. Dock, det visade också viktiga skillnader, såsom delar begravda i membranets inre broschyr, ordnade sidokedjor av aminosyror i membranets gränssnittsregioner, och lipidförankring av proteinet som receptorn är kopplad till inuti membranet. Bindning av bromokriptin förändrade en del av receptorn för att rymma denna molekyl, avsevärt ändra dess konformation.

Rosenbaum noterar att framtida studier kommer att vara nödvändiga för att jämföra och kontrastera dessa fynd med andra typer av dopaminreceptorer för att bättre förstå deras gemensamma drag och skillnader. Tillsammans, han säger, dessa fynd kan vara ett enormt hjälpmedel i drogdesign, där utveckling av molekyler som exakt passar en sorts receptor kan maximera terapeutiska effekter samtidigt som man undviker biverkningar. Specifikt utformade läkemedel skulle avsevärt kunna förbättra nuvarande terapier för de många olika tillstånd där dopamin spelar en roll, inklusive kognitiv dysfunktion, multipel skleros, Parkinsons sjukdom, drogmissbruk, psykos, och uppmärksamhetsstörning.

"Detta är bara den första strukturen av en aktiverad dopaminreceptor, säger Rosenbaum, "men det kan fungera som ett ramverk för att designa och justera nya klasser av föreningar som kan förändra aktiviteten hos dessa typer av receptorer."