Forskare har utvecklat en metod för att stimulera produktionen av nya antibiotika eller antiparasitära föreningar som gömmer sig i genomet av aktinobakterier, som är källan till läkemedel som aktinomycin och streptomycin och som är kända för att innehålla andra outnyttjade kemiska rikedomar. Forskarna rapporterar sina resultat i tidskriften eLife .

Forskarna ville övervinna ett decennier gammalt problem som konfronterar dem som hoppas att studera och använda de otaliga antibiotika, svampdödande och antiparasitära föreningar som bakterier kan producera, sa Satish Nair, ett universitet i Illinois vid Urbana-Champaign professor i biokemi som ledde forskningen.

"I laboratorieförhållanden, bakterier gör inte det antal molekyler de har förmågan att göra, "sa han." Och det beror på att många regleras av småmolekylära hormoner som inte produceras om inte bakterierna är hotade. "

Nair och hans kollegor ville avgöra hur sådana hormoner påverkar produktionen av antibiotika i aktinobakterier. Genom att utsätta sina bakterier för rätt hormon eller kombination av hormoner, forskarna hoppas att få mikroberna att producera nya föreningar som är medicinskt användbara.

Teamet fokuserade på avenolid, ett hormon som är mer kemiskt stabilt än ett som använts i tidigare studier av bakteriella hormoner. Avenolide reglerar produktionen av en antiparasitisk förening som kallas avermektin i en jordmikro. En kemiskt modifierad version av denna förening, ivermektin, används som behandling för flodblindhet, en sjukdom som överförs av flugor som förblindade miljontals människor, mestadels i Afrika söder om Sahara, innan läkemedlet utvecklades.

För den nya studien, kemistudenten Iti Kapoor utvecklade en mer strömlinjeformad process för att syntetisera avenolid i labbet än vad som tidigare var tillgängligt. Detta gjorde att laget kunde studera hormonets interaktioner med dess receptor både i och utanför bakterieceller.

"Med hjälp av en metod som kallas röntgenkristallografi, Iti och biokemistudenten Philip Olivares kunde avgöra hur hormonet binder till sin receptor och hur receptorn binder till DNA i frånvaro av hormoner, "Sa Nair." Normalt sett dessa receptorer sitter på genomet och de fungerar i princip som bromsar."

Forskarna upptäckte att när hormonet binder till det, receptorn förlorar sin förmåga att hålla fast vid DNA. Detta stänger av bromsarna, tillåta organismen att rensa ut defensiva föreningar som antibiotika.

Att veta vilka regioner i receptorn som är involverade i bindning till hormonet och till DNA gjorde det möjligt för laget att skanna genomerna för dussintals aktinobakterier för att hitta sekvenser som hade de rätta egenskaperna att binda till deras receptor eller till liknande receptorer. Denna process, kallas genombrytning, lät teamet identifiera 90 aktinobakterier som verkar regleras av avenolid eller andra hormoner i samma klass.

"Vårt långsiktiga projekt är att ta de 90 bakterierna, odla upp dem i laboratoriet, tillsätt kemiskt syntetiserade hormoner till dem och se vilka nya molekyler som produceras, "Nair sa." Det fina med vårt tillvägagångssätt är att vi nu kan få bakterierna att producera stora mängder molekyler som vi normalt inte skulle kunna göra i laboratoriet. "