Inom genetik, DNA har alltid varit stjärnan i showen, men forskare avslöjar nu de avgörande rollerna för en mindre känd spelare:överförings-RNA.

Ett nytt tillvägagångssätt avslöjar strukturella detaljer om överförings-RNA, eller tRNA, som kan ha djupgående effekter på cellernas fysiologi, Howard Hughes Medical Institute (HHMI) utredare Matthew Waldor och hans kollegor rapporterar den 8 juni, 2020, i journalen Naturens kemiska biologi . Hans team identifierade kemiska modifieringar av tRNA i bakterien som orsakar kolera, Vibrio cholerae. Arbetet kan hjälpa forskare att skapa nya terapier för ett brett spektrum av infektionssjukdomar, han säger.

"Jag tror att det finns djupgående konsekvenser för utvecklingen av nya läkemedel, säger Waldor, en mikrobiolog vid Brigham and Women's Hospital. Sådana droger, till exempel, kan blockera tRNA-modifieringar som är avgörande för tillväxten av sjukdomsframkallande bakterier. Vad mer, behandlingarna skulle vara artspecifika – de skulle bara riktas mot patogenen, utan att skada den mänskliga värden.

Waldor krediterar biokemisten Satoshi Kimura, en postdoktor i sitt laboratorium, med att erkänna potentialen för att karakterisera tRNA i patogener. "Satoshi kom med en otroligt stark bakgrund inom tRNA-biokemi, och han insåg att Wow, vi vet inte ens vad den kemiska sammansättningen av tRNA är i Vibrio cholerae." detaljerna i tRNA har helt karakteriserats i endast en handfull bakterier - nu, V. cholerae är den första patogenen på den listan.

Teamets arbete speglar en bredare trend inom genetik, där RNA:s många roller kommer i tydligare fokus. I skolan, eleverna lär sig vad som kallas genetikens centrala dogm:DNA bär de genetiska ritningarna, består av molekyler som förkortas A, T, G, och C. DNA kopieras, eller transkriberat, till budbärar-RNA (som använder U istället för T). Det RNA översätts till aminosyrorna som utgör proteiner. Vanligtvis, eleverna hör inte mycket om molekylen som är ansvarig för översättningen, tRNA.

"Men tRNA är mycket mer komplicerat än DNA eller mRNA, " säger Waldor. "Istället för bara A, G, C, och du, den har andra byggstenar. Den har sådana med konstiga namn." (Som queuosine och lysidin, till exempel.) Och på senare år, forskare har börjat lära sig hur viktigt och flexibelt tRNA är.

"Transfer-RNA är viktiga molekyler i translation, " säger Kimura. De bär aminosyrabyggstenar och överför dem en efter en till växande proteinkedjor. Alla organismer har tRNA-molekyler som bär specifika aminosyror. Dessa tRNA är dekorerade med kemiska tillägg, eller ändringar, som påverkar deras funktion.

Vissa modifieringar är nödvändiga för bakterietillväxt. Mutationer som mixar med dessa modifieringar kan döda organismen. Att veta detta, Kimura och Waldor bestämde sig för att leta efter tRNA-modifieringar som potentiellt skulle kunna användas mot V. cholerae. De samarbetade med Pete Dedon, en biologisk ingenjör vid Massachusetts Institute of Technology, vars forskning tar kemiska metoder för att förstå nukleinsyrabiologi i sjukdom.

För att snabbt profilera tRNA-modifieringar, teamet kombinerade två metoder som redan används, RNA-masspektrometri och tRNA-sekvensering. Den kombinerade metoden avslöjade inte bara en ny typ av tRNA-modifiering (kallad aacp3U) i V. cholerae, men också en helt ny biokemisk process där cytidin ("C") ändras till pseudouridin, en variant av U. Ytterligare arbete kommer att behövas för att avgöra om dessa modifieringar kan användas som mål för nya kolerabehandlingar.

Dessa fynd tyder på att "vår förståelse av universum av kemiska modifieringar är extremt enkel vid denna tidpunkt, Waldor säger. "Vi är verkligen i början av vår kunskap om både den kemiska naturen hos tRNA-modifieringar och deras fysiologiska betydelse."