Ett komplex med tre proteiner skyddar den högreaktiva hexaketiden när den förlängs till oktaketiden. I samarbete med andra proteiner, viktiga naturliga ämnen produceras från den resulterande oktaketiden. Upphovsman:Maximilian Schmalhofer och Prof. Dr. Michael Groll/TUM
De aktiva medlen för många läkemedel är naturprodukter, så kallad eftersom ofta bara mikroorganismer kan producera komplexa strukturer. Liknar produktionslinjen i en fabrik, stora enzymkomplex sätter ihop dessa aktiva molekyler. Ett team vid tekniska universitetet i München (TUM) och Goethe -universitetet i Frankfurt har nu lyckats undersöka de grundläggande mekanismerna i en av dessa molekylära fabriker.
Många viktiga läkemedel som antibiotika eller aktiva medel mot cancer är naturliga produkter som byggs upp av mikroorganismer, till exempel bakterier eller svampar. I laboratoriet, dessa naturprodukter kan ofta inte produceras alls eller bara med stor ansträngning. Utgångspunkten för ett stort antal sådana föreningar är polyketider, som är kolkedjor där varannan atom har en dubbel bunden till en syreatom.
I en mikrobiell cell, till exempel i bakterien Photorhabdus luminescens, de produceras med hjälp av polyketidsyntaser (PKS). För att bygga upp de önskade molekylerna steg för steg, i den första etappen av PKS typ II -system, fyra proteiner samarbetar i förändrade "team".
I ett andra skede, de modifieras sedan till den önskade naturprodukten med ytterligare enzymer. Exempel på bakteriella naturprodukter som produceras på det sättet är, bland annat, de kliniskt använda Tetracyclin -antibiotika eller Doxorubicin, ett läkemedel mot cancer.
Tvärvetenskapligt samarbete
Även om de modifierade stegen i det andra steget är välstuderade för många aktiva medel, det har hittills knappast funnits insikter om den allmänna funktionen av det första stadiet i dessa molekylära fabriker där den mycket reaktiva mellanprodukten polyketid är bunden till enzymkomplexet och skyddad så att den inte kan reagera spontant.
Denna lucka täcks nu av resultaten av samarbetet mellan Michael Grolls arbetsgrupper, professor i biokemi vid tekniska universitetet i München, och Helge Bode, professor i molekylär bioteknik vid Goethe University Frankfurt, som publiceras i den kända vetenskapliga tidskriften Naturkemi .
När man bygger naturprodukter interagerar de enskilda enzymerna i typ II PKS -systemet som en fabriks löpande band. Kredit:Prof. Dr. Helge Bode/Goethe-Universitaet Frankfurt
Fynd inspirerar till nya synteser av aktiva ämnen
"I samband med detta arbete, vi kunde för första gången analysera komplex av de olika partnerproteinerna av typ II polyketidsyntas med hjälp av röntgenstrukturanalys och nu förstå den fullständiga katalytiska cykeln i detalj, "Michael Groll förklarar.
"Baserat på dessa fynd, det kommer att vara möjligt i framtiden att manipulera de centrala biokemiska processerna på ett riktat sätt och på så sätt ändra de grundläggande strukturerna i stället för att vara begränsade till dekorationsenzymerna, ”Tillägger Helge Bode.
Även om det är en lång väg att utveckla förbättrade antibiotika och andra läkemedel, båda grupperna är optimistiska att nu också strukturen och mekanismen för de saknade delarna av molekylfabriken kan förklaras. "Vi har redan lovande data om de ytterligare proteinkomplexen, "säger Maximilian Schmalhofer, som var inblandad i studien som doktorand i München.
