Apicomplexan -parasiter infekterar hundratals miljoner människor runt om i världen varje år. Flera arter av apicomplexan -parasiter i Plasmodium -släktet orsakar malaria, medan en annan apicomplexan -art, Toxoplasma gondii (T. gondii), orsakar toxoplasmos, en sjukdom med influensaliknande symptom som kan vara dödlig för personer med försvagat immunförsvar. Trots deras inverkan, biologin hos dessa sjukdomsframkallande parasiter är inte särskilt väl förstådd och behandlingsalternativ för infektion är begränsade.

Ett potentiellt sätt att behandla infektion kan vara läkemedel som stör parasiternas kalciumsignalering, som de litar på för att spridas från cell till cell i sina värdar. Parasiterna behöver en tillströmning av kalcium för att bryta ut ur en infekterad värdcell - en process som kallas utgång - och röra sig genom värdens kropp och invadera andra celler. I tidigare arbeten, en forskare från Whitehead Institute Member Sebastian Louridos lab, Saima Sidik, hade testat en stor samling molekyler och identifierat en som kallas enhancer 1 (ENH1), som stör parasiternas kalciumnivåer och förhindrar utträde, som en lovande anti-parasitisk bly. Dock, de ursprungliga experimenten avgjorde inte hur ENH1 fungerar. I forskning publicerad i tidskriften ACS kemisk biologi den 29 juni Alice Herneisen, en doktorand i Louridos labb, och Lourido, som också är biträdande professor i biologi vid Massachusetts Institute of Technology, använde en metod som kallas termisk proteomprofilering för att upptäcka hur ENH1 förhindrar T. gondii -parasiter från att komma ut. De identifierade det huvudsakliga målet för ENH1 som en kalciumberoende molekyl som kallas CDPK1 som parasiter använder för att förbereda sig för utgång, rör sig mellan celler, och invasion av värdceller. ENH1 binder till och förhindrar att CDPK1 fungerar.

"Framsteg under de senaste decennierna har gjort upptäckten av en molekyls potentiellt terapeutiska aktivitet mycket lättare, men nästa steg att ta reda på hur molekylen fungerar är ofta fortfarande en utmaning, "Säger Lourido." Genom att tillämpa nyare expansiva metoder, vi börjar bygga upp en mer holistisk bild av parasiternas cellbiologi. "

Att förstå biologin som är ansvarig för ett potentiellt läkemedels observerade effekter är viktigt eftersom de flesta läkemedel kräver modifiering innan de är klara för mänskligt bruk - de kan behöva göras mindre giftiga, mer potent, eller mer mottagliga för människokroppens miljö - och den här typen av modifieringar kan inte göras förrän molekylen och dess aktivitet har förståtts.

Herneisen bestämde sig för att använda en relativt ny metod för parasiter, termisk proteomprofilering, att upptäcka målen för ENH1 - molekylerna det binder till, vilket leder till dess terapeutiska effekter. Tillvägagångssättet fungerar genom att kartlägga hur alla proteiner inuti parasiten reagerar på värmeförändringar med och utan att utsättas för ENH1. En fördel med detta tillvägagångssätt är att det är opartiskt, vilket betyder att istället för att forskare väljer sannolika mål i förväg för att testa, de undersöker så många molekyler som möjligt, vilket kan leda till oväntade fynd. Till exempel, Lourido har undersökt CDPK1 i andra sammanhang i många år, och baserat på hans labbs tidigare förståelse av dess roll hade inte förväntat sig att det skulle vara ett huvudmål för ENH1 - sådana överraskningar kan leda forskning i spännande nya riktningar.

Även om CDPK1 är ENH1:s huvudmål, undersökningarna avslöjade inte målet som gör att ENH1 kan orsaka svängningar i parasiternas kalciumnivåer. Att hitta detta saknade mål är ett av laboratoriets nästa mål.

"Det faktum att ENH1 påverkar flera aspekter av kalciumsignalering kan vara det som gör det till ett så effektivt antiparasitiskt medel, "Herneisen säger." Det bråkar med parasiterna på flera nivåer. "

Översättning av forskningen för kliniska tester är långt borta, men det finns flera indikatorer på att detta är en lovande riktning för utredning. Kalcium signalerar inte bara parasiternas livscykel och förmåga att sprida sig inuti en värd, men molekylerna och mekanismerna som parasiterna använder för att modulera kalciumnivåer skiljer sig mycket från de som finns hos däggdjur. Detta innebär att ett läkemedel som stör parasiternas kalciumsignalering sannolikt inte kommer att störa kalciumsignaleringen hos mänskliga patienter, och så kan det vara dödligt för parasiterna utan att skada patienternas celler.