För proteinmolekyler som bidrar till ämnesomsättningen, interaktioner med andra komponenter i deras metabola väg kan vara avgörande. Forskare vid Max Planck Institute for Developmental Biology i Tübingen har nu undersökt ett naturligt enzymkomplex som består av 10 enzymer med fem distinkta aktiviteter. De fann att den molekylära arkitekturen är förvånansvärt kompakt, erbjuder ändå individuella enzymer maximalt fritt rörligt utrymme, vilket öppnar nya perspektiv för läkemedelsupptäckt. Forskarna har publicerat sina resultat i Naturens kemiska biologi .

I läroböcker, metabola vägar ser alltid lite ut som löpande bandarbete. Ett enzym följer efter det andra som pärlor på ett snöre. Mellanprodukter tas bort eller förs vidare från en station till en annan. "Dock, i cellen, detta händer ofta inte på ett så ordnat sätt, säger Marcus Hartmann, gruppledare vid Max Planck-institutet för utvecklingsbiologi. "De individuella komponenterna i en metabolisk väg kan vara lokaliserade i olika områden i cellen, och i de flesta fall, det förstås inte, om och hur de går samman för att bilda ordnade strukturer."

För att förstå funktionen och dynamiken hos metabola vägar, forskare tittar också på de individuella komponenternas interaktion och hierarkier. Detta är det enda sättet att förstå helhetsbilden.

Med detta i åtanke, Hartmann och hans team har undersökt en annars väl undersökt shikimate-väg. Det förekommer i växter och mikroorganismer, inklusive patogena svampar och parasitära protister såsom de patogener som orsakar toxoplasmos eller malaria. En av dess uppgifter är att syntetisera prekursorerna till aminosyrorna fenylalanin, tyrosin och tryptofan, som är väsentliga för djur och människor. Denna väg har nyligen också fått uppmärksamhet som måltavla för den ökända herbiciden glyfosat.

Forskarna från Tübingen noterade att även om majoriteten av enzymerna i shikimatvägen finns individuellt i växt- och bakterieceller, hos svampar och protister, fem av de sju komponenterna är kombinerade i ett stort enzymkomplex som kallas AROM. "Vi ville veta hur detta stora komplex är uppbyggt och vilka fördelarna med dess arkitektur kan vara, " säger Hartmann. "T.ex. om katalys är effektivare i detta komplex."

Forskarna lyckades lösa en kristallstruktur av hela proteinkomplexet. De fann att de fem enzymkomponenterna, vardera i två exemplar, montera ihop till en kompakt struktur med totalt 10 komponenter på ett mycket litet utrymme. "Vi förväntade oss inte en så kompakt arkitektur, " säger Hartmann. "Många enzymer i shikimatvägen behöver faktiskt ganska mycket armbågsutrymme för sitt arbete."

Tack vare sin geniala arkitektur, dock, det tillgängliga utrymmet i AROM-komplexet är tillräckligt. Hartmann säger att även om kristallstrukturen bara representerar en statisk ögonblicksbild av komplexet, "de enskilda komponenterna är så väl studerade att vi i en datormodell kan simulera hur de rör sig inom komplexet."

Det visade sig att den nödvändiga handlingsfriheten för de enskilda enzymerna är skräddarsydd så att de kan röra sig självständigt utan kollisioner. "Vi har faktiskt inga bevis för någon koordinering av de individuella enzymrörelserna, " säger Harshul Arora Verasztó, första författare till studien. "Det är mer som organiserat kaos."

Ytterligare undersökningar har visat att enbart klustring av enzymer - för att bilda AROM-komplexet - inte är tillräckligt inte ger en katalytisk fördel för shikimatvägen för svampar och protister - åtminstone på basis av nuvarande data. "En jämförelse under laboratorieförhållanden har visat att genomströmningen av komplexet inte är högre än den för de spridda enskilda enzymerna, ", säger Hartmann. "För bioteknologer som försöker optimera effektiviteten av katalytiska kaskader via klustring av enzymer, det här kan vara överraskande nyheter."

För det första, resultaten från Tübingen-forskarna bidrar till grundforskningen – för att få insikter om hur enzymer och i synnerhet enzymkomplex fungerar i metabola vägar. Dock, de öppnar också helt nya perspektiv för läkemedelsupptäckt. "I detta avseende, det täta arrangemanget av de särskilt flexibla enzymkomponenterna inom AROM-komplexet är mycket intressant, " förklarar Hartmann.

I de flesta fallen, drogattack på katalytiska centra, på de platser där enzymer utför sina reaktioner. "För AROM-komplexet, det är tänkbart att utveckla läkemedel som fungerar som en kil mellan de enzymatiska komponenterna för att blockera dem." Detta tillvägagångssätt kan leda till utvecklingen av inhibitorer som bara fungerar på svampar eller protister, såsom patogener som orsakar toxoplasmos eller malaria, men försämra inte shikimatvägen för växter och bakterier.