Planar cell polaritet (PCP), en process där epitelvävnaderna polariseras inom epitelets plan, spelar en viktig roll för utveckling och organfunktion. Defekter i PCP är associerade med en mängd olika mänskliga sjukdomar inklusive cancermetastaser, neurologiska störningar, skelettdysplasier och medfödd hjärtsjukdom. Etableringen av PCP regleras av en evolutionärt konserverad uppsättning signalproteiner. Efter deras syntes, många av dessa PCP-proteiner levereras längs den sekretoriska transportvägen till cellytan, där de utför sina fysiologiska funktioner. Dock, de molekylära mekanismerna som reglerar PCP-proteintransporten är fortfarande i stort sett oklara.

I den sekretoriska transportvägen, nysyntetiserade transmembrana PCP-proteiner translokeras först till en intracellulär organell som kallas det endoplasmatiska reticulum (ER), där de vikas och modifieras. Dessa proteiner förpackas sedan i transportvesiklar medierade av COPII -maskineriet. Dessa transportvesiklar fungerar som fordon för att leverera sina lastproteiner till nästa station, Golgi-apparaten, på väg till cellytan. Film 1 visar ytleverans av nyligen syntetiserad epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) i denna väg.

Prof Guo och hans medarbetare upptäckte att ett polybasiskt motiv på Frizzled-6 direkt interagerar med E62- och E63-resterna på en viktig komponent i COPII-maskineriet, Sar1A. Denna nya proteininteraktion är avgörande för att exportera Frizzled-6 från akuten, det första steget i den sekretoriska transportvägen. Dessutom, studien indikerar att association av ett annat PCP-protein, CELSR1, med Frizzled-6 är viktigt, möjliggör effektiv Frizzled-6-leverans till cellytan, tillhandahålla en kvalitetskontrollmekanism som säkerställer lämplig stökiometri av dessa två PCP-proteiner vid cellytan.

Dessa studier avslöjar ny insikt i det molekylära maskineriet som reglerar ER-export av Frizzled-6. Aktivering av PCP -vägen spelar viktiga roller vid cancermetastaser. För närvarande, det finns ingen effektiv terapeutisk strategi för att specifikt nedreglera PCP-vägen. PCP-proteiner måste finnas på cellytan för att reglera PCP. Prof Guos studie ger viktig information för att vägleda den rationella designen av inhibitorer för att blockera SAR1A/Frizzled-6-interaktion för att hämma yttillförselprocessen, erbjuder en ny terapeutisk strategi för att nedreglera PCP-signalering för cancerbehandling.

Resultaten publicerades nyligen i vetenskaplig tidskrift Journal of Biological Chemistry .