Trots enorma ansträngningar för att främja traditionella farmakologiska metoder, mer än tre fjärdedelar av alla mänskliga proteiner förblir utom räckhåll för terapeutisk utveckling. Riktad proteinnedbrytning (TPD) är ett nytt tillvägagångssätt som skulle kunna övervinna denna och andra begränsningar, och representerar således en lovande terapeutisk strategi. TPD är baserad på små molekyler, allmänt kallade "nedbrytare, ' som kan eliminera sjukdomsframkallande proteiner genom att orsaka deras destabilisering. Mekanistiskt, dessa nedbrytande läkemedel återanvänder det cellulära proteinkvalitetskontrollsystemet, tweaking den för att känna igen och eliminera skadliga proteiner. I detalj, de omdirigerar medlemmar av proteinfamiljen av E3 ubiquitinligaser (E3s) mot det sjukdomsframkallande målproteinet. Detta leder till en "molekylär öronmärkning" av det skadliga proteinet via en process som kallas "ubiquitination". Senare, det ubikvitinerade proteinet känns igen och bryts ned av den molekylära maskinen som kallas proteasomen, som fungerar som det cellulära sophanteringssystemet.

I den här studien, CeMM-forskare riktade sitt fokus till en delmängd av nedbrytare som kallas "molekylära limnedbrytare." Denna klass av till synes sällsynta små molekyler som har visat sig inducera nedbrytningen av målproteiner som inte kunde blockeras via traditionell farmakologi. Följaktligen, dessa proteiner hade kallats "odugliga". De bäst karakteriserade exemplen är de kliniskt godkända talidomidanalogerna, effektiv för behandling av olika blodcancer. Tyvärr, upptäckten av de få beskrivna molekylära limnedbrytarna har historiskt sett varit en process helt driven av serendipitet, och inga rationella upptäcktsstrategier existerade.

För att övervinna denna begränsning, Georg Winters grupp vid CeMM satte sig för att förnya en skalbar strategi för upptäckten av nya molekylära limnedbrytare via fenotypisk kemisk screening. För detta ändamål, Första författare och CeMM postdoktor Cristina Mayor-Ruiz och kollegor konstruerade cellulära system kraftigt försämrade i E3-aktivitet. Differentiell livsduglighet mellan dessa modeller och E3-kunniga celler användes för att identifiera föreningar som är beroende av aktiva E3, och därför, potentiella molekylära limnedbrytare. Forskare integrerade funktionell genomik med proteomik och läkemedelsinteraktionsstrategier, att karakterisera de mest lovande föreningarna. De validerade tillvägagångssättet genom att upptäcka en ny RBM39 molekylär limnedbrytare, strukturellt liknar andra tidigare beskrivna. Viktigt, de upptäckte en uppsättning nya molekylära lim som inducerar nedbrytningen av proteinet cyklin K, kända för att vara avgörande för många olika cancertyper. Intressant, dessa nya cyklin K-nedbrytare fungerar via en aldrig tidigare skådad molekylär verkningsmekanism som involverar E3 CUL4B:DDB1 och som aldrig tidigare har utforskats terapeutiskt.

Den här studien, utförs i nära samarbete med CeMM PI Stefan Kubicek, tillhandahåller således det första ramverket för upptäckten av molekylära limnedbrytare som kan skalas högt, men också starkt diversifierad. "Jag tror verkligen att vi bara skrapar på ytan av möjligheter. Den här studien är kapitel ett av många kapitel att följa. Vi kommer att se en revolution i hur forskare uppfattar och utför terapeutiska strategier för tidigare obotliga sjukdomar genom att skapa limnedbrytare strategier som kommer att göra det möjligt för dem att eliminera terapeutiska mål som inte kunde utforskas med traditionella farmakologiska metoder", säger CeMM PI och sista författare till studien Georg Winter.