Forskare vid University of Delaware, använder superdatorresurser och samarbetar med forskare vid Indiana University, har fått ny förståelse för viruset som orsakar hepatit B och den "taggiga bollen" som omsluter virusets genetiska ritning.

Forskningen, som har publicerats på nätet, före tryckning, av tidskriften American Chemical Association ACS kemisk biologi , ger insikter i hur kapsiden – ett proteinskal som skyddar ritningen och som också driver leveransen av den för att infektera en värdcell – sätter ihop sig själv.

Datorsimuleringar utförda av UD-forskarna undersökte effekterna av en mutation som försämrar monteringsprocessen. Tillsammans med samarbetspartners, forskarna avslöjade att regionen av proteinet som innehåller mutationen, spiken, kan kommunicera med den region av proteinet som länkar till andra subenheter för att sätta ihop kapsiden. De hittade bevis för att en förändring i formen på kapsidproteinet växlar det till ett "på"-läge för montering.

Forskare tror att kapsiden är ett viktigt mål för att utveckla läkemedel för att behandla hepatit B, en livshotande och obotlig infektion som drabbar mer än 250 miljoner människor världen över.

"Kapsiden ser ut som en taggig boll, med 120 proteindimerer som sätts samman för att bilda den; varje dimer innehåller en spik, " sa Jodi A. Hadden-Perilla, biträdande professor vid UD:s institution för kemi och biokemi och medförfattare till den nya uppsatsen. "Kapsiden är nyckeln till virusinfektionscykeln. Om vi ​​kunde störa monteringsprocessen, viruset skulle inte kunna producera smittsamma kopior av sig själv."

Forskarna vid Indiana University hade studerat dimererna, som är tvådelade, T-formade molekylära strukturer, och undersöka om en mutation kunde aktivera eller inaktivera en switch för att slå på kapsidens monteringsmekanism. De arbetade med Hadden-Perillas grupp, som körde datorsimuleringar för att förklara hur förändringar i proteinstrukturen som induceras av mutationen påverkade kapsidens förmåga att sätta ihop.

"Vad vi lärde oss är att denna mutation stör strukturen av spiken på toppen av dimeren, " sa Hadden-Perilla. "Denna mutation saktar ner monteringen, som faktiskt involverar en region av proteinet som är långt borta från spiken. Det är tydligt att dessa två regioner hänger ihop. En förändring i formen på proteinet, speciellt vid spetsen, kan faktiskt aktivera eller inaktivera montering."

Hennes team gjorde sitt arbete med hjälp av den National Science Foundation-stödda Blue Waters superdator vid University of Illinois i Urbana-Champaign, den största superdatorn på något universitetsområde i världen, att utföra så kallade all-atom molecular dynamics simulations.

Molekylär dynamiksimuleringar tillåter forskare att studera hur molekyler rör sig för att lära sig hur de utför sina funktioner i naturen. Datorsimuleringar är den enda metoden som kan avslöja molekylära systems rörelse ner till atomnivå och kallas ibland för "beräkningsmikroskopet".

Pappret, med titeln "Integriteten hos det intradimera gränssnittet av Hepatit B-virusets kapsidproteindimer reglerar kapsidsjälvmontering, " kan ses på tidskriftens hemsida.

Från Colombia till UD

För doktoranden Carolina Pérez Segura, en medförfattare till tidningen, att arbeta med data från superdatorsimuleringarna var den typ av forskningserfarenhet som först förde henne till University of Delaware och sedan inspirerade henne att stanna.

Hon undersökte många simuleringar och stora mängder data för att undersöka effekten av mutationen och "gjorde några viktiga upptäckter, " sa Hadden-Perilla. "Vi kastade henne in i djupet i min helt nya forskargrupp [förra sommaren], och hon gjorde ett bra jobb."

Pérez Segura kom till UD som deltagare i universitetets Latin American Summer Research Program. En examen från Universidad Nacional de Colombia (National University of Colombia), programmet markerade hennes första gången hon lämnade Colombia och, verkligen, första gången hon reser med flyg. Hon planerade att forska under Hadden-Perillas mentorskap under ett par månader och sedan återvända hem.

Men, Hon sa, upplevelsen var så meningsfull för henne att hon avbokade sin flygbiljett hem och fortsatte att arbeta som gästforskare hos Hadden-Perilla samtidigt som hon sökte till UD:s doktorandprogram i kemi. Hon blev antagen och började sina studier under vårterminen.

Det var hennes fascination för beräkningskemi som förde henne till Delaware, Hon sa, och arbetet med superdatorer som fick henne att besluta sig för att fortsätta den forskningen.

"Medan jag var student, Jag valde den grenen av kemi som den typ av karriär jag ville ha, sa Pérez Segura, som arbetade med en forskargrupp inom området, i mindre skala, i Colombia. "När jag introducerades till idén att matematik och fysik kan hjälpa dig att förstå biologiska processer, Jag visste att det var det jag ville göra.

"Jag tyckte det var verkligen fantastiskt att kunna förklara biologiska processer med siffror och datorer. Jag ville lära mig mer, och här, det finns så mycket mer möjligheter att lära sig det."

Även om de sociala restriktioner och resebegränsningar som införs av pandemin med coronaviruset (COVID-19) har begränsat hennes förmåga att fullt ut uppleva amerikanskt liv och kultur, hon sa att hennes erfarenhet av UD fortfarande är mycket positiv. Hon är ivrig att kunna gå ut mer, träna på sin engelska och känna sig som en del av den amerikanska kulturen, men under tiden, hon är upptagen med spännande forskning, Hon sa.

Hon arbetar för närvarande också med forskning som Hadden-Perilla genomför om viruset som orsakar covid-19.

"Det är ovanligt att en student blir antagen till vårt forskarprogram "off-cycle", med början på vårterminen, " sa Hadden-Perilla. "Men Carolina är exceptionell."