Forskare vid University of Bath i Storbritannien och biopharmaföretaget UCB har hittat ett sätt att producera miniatyriserade antikroppar, öppnar vägen för en potentiell ny klass av behandlingar för sjukdomar.

Tills nu, de minsta konstgjorda antikropparna (kända som monoklonala antikroppar, eller mAbs) härleddes från lamor, alpackor och hajar, men genombrottsmolekylerna som isolerats från kors immunceller är upp till fem gånger mindre. Detta är tack vare en ovanlig egenskap hos en bovin antikropp känd som en knoppdomän.

De potentiella medicinska konsekvenserna av de nya antikropparnas diminutiva storlek är enorma. Till exempel, de kan binda till platser på patogener som vanliga antikroppsmolekyler är för stora för att fästa vid, utlöser förstörelsen av invasiva mikrober. De kan också få tillgång till platser i kroppen som större antikroppar inte kan.

Antikroppar består av kedjor av aminosyror (byggstenarna i proteiner) som går samman i en slinga struktur. Slingorna i kedjorna, kända som komplementaritetsbestämande regioner, binder till antigenmål, aktiverar därmed immunförsvaret. Nötkreatursantikroppar är krusigare än de flesta, och cirka 10 % inkluderar en knoppdomän – en egenskap som är unik bland käkade ryggradsdjur. Dessa tätt packade buntar av minislingor presenteras på en proteinstjälk, långt från andra slingor, och tros spela en avgörande roll vid bindning.

Anledningen till att knoppdomäner skapar uppståndelse är enkel:isolerade från resten av antikroppen, dessa slingförlängningar kan fungera autonomt, gör effektivt små antikroppar som kan binda tätt till sina mål.

Professor Jean van den Elsen från Baths avdelning för biologi och biokemi, som var inblandad i forskningen, sa att detta fynd var överraskande. "Dessa knoppar kan binda sitt mål som kompletta antikroppar, så i själva verket har vi kunnat förminska antikroppar för första gången. "

Dessa nya molekyler har utvecklats som en del av ett samarbetsprojekt mellan University of Bath och det globala biopharmaföretaget UCB. De härrör från kor som har immuniserats genom injektion med ett antigen (partiklar från en främmande kropp), framkalla ett immunsvar. Naturliga antikroppar utvinns från kon, genom en process för sortering och "djup sekvensering" av antikroppsproducerande B-celler. De resulterande antikropparna tillverkas sedan i labbet i kulturer av mänskliga celler.

Regelbundna antikroppar görs av människokroppen som en del av dess naturliga svar på en infektion, medan monoklonala antikroppar administreras till en patient när en infektion har tagit grepp och de kämpar för att slå den utan hjälp. Under de senaste decennierna, mAbs har dykt upp som effektiva behandlingar för olika medicinska tillstånd, inklusive cancer, autoimmuna sjukdomar och allvarliga virusinfektioner. Förhoppningen är att miniatyriserade mAbs så småningom kommer att vara involverade i en rad läkemedelsterapier.

Antigenet som används av badforskarna för att framkalla ett immunsvar hos kor kallas komplementskomponent C5, och C5 spelar en roll i många mänskliga sjukdomar (inklusive covid-19), där det finns ett inflammatoriskt svar.

Dessa nya monoklonala antikroppar har inte bara en storleksfördel jämfört med vanliga mAb utan de är också mer robusta, vilket innebär att de förblir stabila längre.

"De har väldigt robusta, tätt packade strukturer, ", sa professor van den Elsen. "Så inte bara kommer de till platser bättre än andra antikroppar utan de kan också ha en mycket längre hållbarhet."

Alex Macpherson, en Ph.D. student på Bath och biokemist vid UCB, vem är huvudförfattare på tidningen, tillade:"Antikroppsläkemedelsupptäckten är ett etablerat område men den här forskningen öppnar helt nya möjligheter. Det finns en enorm potentiell användning för dessa miniatyriserade antikroppar."

Alastair Lawson, immunologistipendiat vid UCB och UCB som leder projektet sa:"Denna forskning har lett till upptäckten av de minsta kliniskt relevanta antikroppsfragment som någonsin rapporterats och vi är mycket glada över deras potential."