University of New Hampshire (UNH) forskare använde nyligen Comet vid San Diego Supercomputer Center vid UC San Diego och Stampede2 vid Texas Advanced Computing Center för att identifiera nya inhibitorbindnings-/avbindningsvägar i ett RNA-baserat virus. Fynden kan vara fördelaktiga för att förstå hur dessa hämmare reagerar och potentiellt hjälpa till att utveckla en ny generation läkemedel för att inrikta sig på virus med höga dödsfrekvenser, såsom HIV-1, Zika, Ebola, och SARS-CoV2, viruset som orsakar covid-19.

"När vi först startade den här forskningen, vi trodde aldrig att vi skulle vara mitt i en pandemi orsakad av ett RNA-virus, " sa Harish Vashisth, docent i kemiteknik vid UNH. "När dessa typer av virus dyker upp, våra fynd kommer förhoppningsvis att erbjuda en ökad förståelse för hur virala RNA interagerar med inhibitorer och användas för att designa bättre behandlingar."

I likhet med hur människor kodar för sitt genom med hjälp av DNA, många virus har en genetisk sammansättning av RNA-molekyler. Dessa RNA-baserade genom innehåller potentiella platser där inhibitorer kan fästa och inaktivera viruset. En del av utmaningen i läkemedelsutvecklingen är att variationer eller mutationer i det virala genomet kan hindra hämmarna från att fästa.

I deras studie, nyligen publicerad i Journal of Physical Chemistry Letters , Vashisth och hans team skapade simuleringar av molekylär dynamik med hjälp av superdatorerna Comet och Stampede2 för att titta specifikt på ett RNA-fragment från HIV-1-viruset och dess interaktion med acetylpromazin, en liten molekyl som är känd för att störa virusreplikationsprocessen.

Forskarna fokuserade på de strukturella elementen från HIV-1 RNA-genomet eftersom de anses vara en bra modell för att studera samma processer över ett brett spektrum av RNA-virus. Dessa simuleringar gjorde det möjligt för dem att upptäcka vägarna för hämmarens avbindning från det virala RNA:t i flera sällsynta händelser - som ofta är svåra att observera experimentellt - som oväntat visade en koordinerad rörelse i många delar av bindningsfickan som är byggstenarna i RNA.

Tack vare National Science Foundations (NSF) Extreme Science and Engineering Environment (XSEDE) tilldelningar på Comet and Stampede2, forskarna kunde köra hundratals simuleringar samtidigt för att observera vad som kallas sällsynta base-flipping-händelser involverade i inhibitorbindning/avbindningsprocessen som gav de nya detaljerna om den underliggande mekanismen för denna process.

"Vår förhoppning är att detta tillför nya möjligheter till ett område som traditionellt fokuserar på statiska biomolekylära strukturer och leder till nya mediciner, " sa Vashisth.