Forskare har identifierat en kritisk mekanism som gör att dödliga bakterier kan få resistens mot antibiotika.

Resultaten erbjuder ett potentiellt nytt läkemedelsmål i sökandet efter effektiva nya antibiotika när vi möter det växande hotet om antimikrobiell resistens (AMR) och infektioner orsakade av bakteriella patogener.

Studien undersökte kinolonantibiotika som används för att behandla en rad bakteriella infektioner, inklusive TB (tuberkulos). Kinoloner verkar genom att hämma bakteriella enzymer, gyras och topoisomeras IV, därigenom förhindras DNA -replikation och RNA -syntes som är väsentlig för tillväxt.

De är mycket framgångsrika antimikrobiella medel som ofta används i nuvarande medicin, men bakteriell resistens mot dem och andra behandlingar är ett allvarligt problem.

Tidigare studier hade identifierat en resistensmekanism orsakad av produktionen av pentapeptid -upprepade proteiner (PRP), en familj av molekyler som också fungerar som DNA -gyrashämmare.

En av dessa, kallas MfpA, ger kinolonresistens mot Mycobacterium tuberculosis, orsakssubstansen för TB.

I denna studie försökte John Innes Center -forskare i gruppen av Tony Maxwell att upptäcka hur PRP som MfpA, arbeta på molekylär nivå.

De renade MfpA från Mycobacterium smegmatis, en nära släkting till M. tuberculosis, och visade att det kan hämma supercoiling -reaktionen av DNA -gyras, målet för kinoloner i tuberkulos som orsakar mykobakterier.

Ytterligare undersökningar visade att MfpA kan förhindra förgiftning av gyras av kinoloner, sålunda skyddar den bakteriella värdcellen från antibiotikumet.

Med hjälp av röntgenkristallografi, forskarna visade att MfpA binder till ATPase -domänen för gyras, och att detta förklarar dess förmåga att både hämma supercoiling -reaktionen och förhindra kinolonförgiftning.

"Vi förväntade oss inte att den exakta mekanismen för MfpA skulle vara förhindrande av DNA -bindning till gyras ATPase -domänen; detta är ett unikt verkningssätt, "sade professor Tony Maxwell, motsvarande författare till studien.

"Vi tror att denna förståelse kommer att bidra till att driva nya idéer för utveckling av antibiotika bland akademiker och forskare inom läkemedelsindustrin, " han lade till.

Ytterligare undersökningsarbete kommer att innebära molekylär modellering baserad på MfpA-gyrasstrukturen för att designa små molekyler som kan efterlikna denna interaktion och ge mer insikter om hur det fungerar.

Studien "Pentapeptid-upprepa protein, MfpA, interagerar med mykobakteriellt DNA-gyras när ett DNA-T-segment efterliknar "visas i PNAS .