Missbruk av receptbelagda och illegala opioider, som morfin och heroin, är ett stort problem i USA, med förödande folkhälsa, ekonomiska och sociala konsekvenser. Det är därför forskare letar efter nya läkemedel för att hjälpa till att bryta beroendecykeln. Nu, forskare som rapporterar i ACS' Journal of Medicinal Chemistry har omkonstruerat strukturen av vincamin, en växthärledd förening, så att det minskar morfinsökande beteende hos möss.

Enligt U.S. Centers for Disease Control and Prevention, mer än 130 personer dog varje dag av en opioidöverdos under 2017. För att utveckla ett läkemedel för att behandla opioidberoende, Robert Huigens III, och kollegor undrade om de kunde använda en naturlig produkt som utgångspunkt för att syntetisera nya föreningar. Många växtproducerade föreningar har komplexa strukturer som kan binda till terapeutiskt relevanta biologiska mål. Huigens resonerade att genom att ändra strukturen hos en sådan förening, vincamine - en indolalkaloid från växtens blad Vinca minor — de kan få en molekyl som binder till nya proteinmål som är involverade i opioidberoende, därigenom blockerar läkemedlens "höga" förnimmelser.

Teamet ändrade vincamins kemiska struktur, producerar ett mångsidigt bibliotek med 80 små molekyler. De screenade sedan sju av dessa molekyler för förmågan att binda till vissa proteinreceptorer och blockera deras verkan. En av molekylerna, som de refererar till som "V2a, "hämmade ett protein som kallas hypokretinreceptor 2 (HCRTR2) som är involverat i heroinberoende, medan moderföreningen, vinkamin, hade ingen effekt. Forskarna testade sedan denna förening i möss, fann att förbehandling med V2a hindrade möss från att spendera extra tid i en kammare där morfin administreras. I ett annat experiment, möss som hade "återhämtat sig" från morfinberoende, och behandlades sedan med V2a, inte återfall till morfinsökande beteenden som svar på stress, till skillnad från möss som inte behandlades med den nya molekylen. Teamet genomförde också molekylära modelleringsexperiment för att visualisera hur föreningen binder till HCRTR2, vilket skulle kunna tillåta dem att justera strukturen av föreningen för ännu starkare bindning och effektivitet.