En grupp forskare vid Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) har uppnått en katalytisk asymmetrisk syntes av tetraarylmetaner genom kiral fosforkatalys. Med denna process, två bibliotek av strukturellt distinkta CTAM syntetiserades effektivt med hög enantioselektivitet. Preliminär biologisk aktivitetsstudie visade att dessa sfäriska molekyler är mycket lovande anticancermedel.

Forskningen publicerades i tidskriften Naturkatalys den 14 december, 2020.

En stark bias mot linjära och skivformade molekyler har länge observerats i läkemedelsmolekyler. I kontrast, sfäriska molekyler har använts vid mycket färre tillfällen, på grund av bristen på effektiv tillgång till det sistnämnda kemikalieutrymmet. Specifikt, effektiva strategier för att syntetisera tetraarylmetaner, en unik familj av sfäriska molekyler, har förblivit knappa.

Chirala tetraarylmetaner (CTAM), en unik familj av sfäriska molekyler som bär fyra olika arylgrupper med definierad stereokemi, förbli som ett mysterium på grund av bristen på effektiv asymmetrisk syntes. Utmaningen i asymmetrisk syntes av CTAMs ligger inte bara i den höga barriären för att göra den extremt överbelastade C-C-bindningen som förbinder det centrala kolet och arylringarna med konventionella strategier, men också svårigheten att stereodifferentiera mellan de befintliga och sannolikt liknande arylringarna när man fäster en ny arylring till det centrala kolet.

"Svårigheten förknippad med syntesen av kirala tetraarylmetaner är att att bilda extremt trånga bindningar runt en liten kolatom kräver att man övervinner en betydande energibarriär, " sa Jianwei Sun, gruppens ledande forskare och professor vid kemiska institutionen, HKUST. "Den andra svårigheten är att bindningen måste göras i en definierad 3D-orientering. Dessa två krav minskar avsevärt chansen att lyckas, men vi kunde övervinna genom att använda en taggningsstrategi."

Med utgångspunkt från lämpligt märkta triarylmetanoler, protokollet drar fördel av vätebindningsinteraktionerna i de viktigaste para-kinon-metid- och indol-iminium-intermediärerna för att bygga två bibliotek av enantioberikade CTAM.

"Initialt, vi antog att en racemisk triarylmetan med en lämnande grupp på det centrala kolet lätt skulle aktiveras av en katalysator för att generera triarylmetylkatjonintermediären, " Sun fortsatte. "Vi taggade två av de tre arylgrupperna på olika sätt. När en hydroxigrupp är bunden till en av arylgrupperna, den kirala jonparmellanprodukten skulle kunna stabiliseras ytterligare som en vätebunden kinonmetid (QM). Den andra taggen ger sedan en sekundär vätebindningsinteraktion för att ge nyckeldifferentieringen."

Kirala sfäriska molekyler syntetiserade med denna metod har visat lovande aktivitet mot cancerceller såväl som enterovirus. Gruppen förväntar sig att etablera ett stort och diversifierat bibliotek av sådana sfäriska molekyler för optimering av elektroder och studier av strukturaktivitetsrelationer, vilket så småningom skulle leda till ytterligare samarbetsmöjligheter med expertis inom medicinsk kemi, kemisk biologi, viral biologi, och farmakologi.

"Hög effektivitet och selektivitet är där vårt katalytiska asymmetriska tillvägagångssätt verkligen lyser, " noterade Sun. "Vi är glada över att börja denna utforskning av ett nytt paradigm av kemiskt utrymme som tidigare lämnats förbisett."