Forskare från North Carolina State University har hittat ett sätt att finjustera den molekylära monteringslinjen som skapar antibiotika via konstruerad biosyntes. Arbetet skulle kunna göra det möjligt för forskare att förbättra befintliga antibiotika samt designa nya läkemedelskandidater snabbt och effektivt.

Bakterier - som t.ex E coli — utnyttja biosyntesen för att skapa molekyler som är svåra att tillverka på konstgjord väg.

"Vi använder redan bakterier för att göra ett antal läkemedel åt oss, "säger Edward Kalkreuter, tidigare doktorand vid NC State och huvudförfattare till en artikel som beskriver forskningen. "Men vi vill också göra förändringar av dessa föreningar, till exempel, det finns mycket läkemedelsresistens mot erytromycin. Att kunna göra molekyler med liknande aktivitet men förbättrad effekt mot resistens är det allmänna målet."

Föreställ dig en bilmonteringslinje:varje stopp längs linjen har en robot som väljer en viss del av bilen och lägger till den i helheten. Ersätt nu bilen med erytromycin, och ett acyltransferas (AT) – ett enzym – som roboten vid stationerna längs löpande bandet. Varje AT "robot" kommer att välja ett kemikalieblock, eller förlängningsenhet, att lägga till molekylen. Vid varje station har AT-roboten 430 aminosyror, eller rester, som hjälper den att välja vilken förlängningsenhet som ska läggas till.

"Olika typer av förlängningsenheter påverkar molekylens aktivitet, " säger Gavin Williams, professor i kemi, LORD Corporation Distinguished Scholar vid NC State och motsvarande författare till forskningen. "Att identifiera resterna som påverkar valet av förlängningsenhet är ett sätt att skapa molekyler med den aktivitet vi vill ha."

Teamet använde molekylär dynamiska simuleringar för att undersöka AT-rester och identifierade 10 rester som signifikant påverkar urvalet av förlängningsenhet. De utförde sedan masspektrometri och in vitro -testning på AT -enzymer som hade dessa rester ändrade för att bekräfta att deras aktivitet också hade förändrats. Resultaten stödde datorsimuleringens förutsägelser.

"Dessa simuleringar förutsäger vilka delar av enzymet vi kan förändra genom att visa hur enzymet rör sig över tiden, " säger Kalkreuter. "Allmänt, människor tittar på statisk, icke-rörliga strukturer av enzymer. Det gör det svårt att förutse vad de gör, eftersom enzymer inte är statiska till sin natur. Innan detta arbete, mycket få rester ansågs eller kändes påverka valet av förlängningsenhet."

Williams tillägger att manipulering av rester möjliggör mycket större precision vid omprogrammering av den biosyntetiska monteringslinjen.

"Tidigare, forskare som ville ändra ett antibiotikums struktur skulle helt enkelt byta ut hela AT-enzymet, " säger Williams. "Det motsvarar att ta bort en hel robot från löpande bandet. Genom att fokusera på resterna, vi byter bara ut fingrarna på den armen – som att programmera om en arbetsstation istället för att ta bort den. Det möjliggör mycket större precision.

"Att använda dessa beräkningssimuleringar för att ta reda på vilka rester som ska ersättas är ett annat verktyg i verktygslådan för forskare som använder bakterier för att biosyntetisera läkemedel."