SMU-forskare har utvecklat en uppsättning datordrivna rutiner som kan efterlikna kemiska reaktioner i ett labb, minska den tid och arbetsrelaterade kostnader som ofta krävs för att hitta bästa möjliga läkemedel för ett önskat resultat.

Universitetet har patentsökt för beräkningsrutinerna under namnet ChemGen. Förutom att påskynda processen att hitta framgångsrika läkemedel för specifika tillämpningar, ChemGen kommer att tillåta mindre laboratorier att bidra till meningsfull forskning på en nivå som många för närvarande inte har råd med.

"ChemGen har förmågan att ersätta ett team av 20 högutbildade organiska kemister i optimeringen av en molekyl av intresse, " sa huvuduppfinnaren John Wise, en SMU-professor som är specialiserad på strukturell biokemi. "Vi beväpnar i princip en armé av mindre laboratorier för att göra riktigt sofistikerad forskning.

"Jag hoppas också att stora läkemedelsföretag drar fördel av denna teknik, för, " sa Wise. ChemGen skulle potentiellt kunna ge en byggnad full av skickliga kemister möjlighet att dramatiskt öka sin produktivitet från att arbeta med så få som sex problem per år till så många som 60, han sa.

"Det kommer att göra att nya läkemedel kommer ut snabbare och billigare, vilket är precis vad vi behöver för coronaviruset och vad som än kommer härnäst, " sa Wise.

För närvarande, det kan ta 12 till 15 år för ett nytt läkemedel att arbeta sig igenom designen, utveckling, testnings- och godkännandeprocess för användning hos patienter. Och medan den genomsnittliga kostnaden för läkemedelsutveckling för tillverkare är föremål för debatt, uppskattar plats som kostar så högt som 2,6 miljarder dollar.

Hur det fungerar

ChemGen påskyndar en tidig del av läkemedelsupptäcktsprocessen som kallas farmakologisk optimering – vilket gör läkemedlet funktionellt och effektivt för specifika tillämpningar – en uppgift som kan ta månader för ett team av organiska kemister att utföra. ChemGen kan göra samma uppgifter praktiskt taget på några dagar med hjälp av högpresterande datorer som SMU:s maffiga ManeFrame II.

Wise förklarar att det första steget i att skapa ett läkemedel är att identifiera ett molekylärt mål som läkemedlet kan verka på – ett mål som spelar en roll för att tillåta en person att bli infekterad av ett virus, att känna symtom på en sjukdom eller att drabbas av annan skada på kroppen. När det målet är identifierat, nästa steg är att hitta så många kemiska nycklar som möjligt som potentiellt kan blockera målets funktion och förhindra de negativa biologiska effekter som orsakar sjukdom och sjukdom. Både de molekylära målen och de kemiska nycklarna som verkar på dem tenderar att vara extremt komplexa molekyler, ansvarig för ett antal uppgifter i människokroppen.

"De är som människor, Sade Wise. De är alla olika.

"När ett läkemedelsföretag hittar en drogträff - en kemisk "nyckel" som de tror kan vara värdefull - kan de ha ett team av mycket skickliga kemister som arbetar på den där riktade molekylen. Det är inte den enda molekylen de kommer att arbeta med, men de kanske spenderar tre månader nästa år på att göra 1, 000 varianter av den ena molekylen, " sa Wise.

Detta är den traditionella metoden för farmakologisk optimering – kemister som försöker avgöra om det finns en bättre matchning till målproteinet än det de just hittat. Anledningen som är viktig är att om ett läkemedel inte passar proteinet perfekt, det kommer inte att binda tillräckligt hårt med det proteinet för att vara effektivt. Forskare måste också identifiera vilka andra proteiner i människokroppen som oavsiktligt kan blockeras av samma nyckel, kan orsaka biverkningar.

ChemGen skapar molekylära varianter av den ursprungliga kemiska nyckeln beräkningsmässigt istället för i ett fysikalisk kemiskt laboratorium. Det härmar vad som skulle hända under olika kombinationer av omständigheter.

"Vi lärde ChemGen reglerna för kemi för dessa reaktioner - vad som kan göras och vad som inte kan göras, sa Wise, docent vid SMU institutionen för biologiska vetenskaper. "Vi kan ta tusen föreningar, reagera dem i datorn, och gör 1, 000 produkter från det. Då kan vi ta den där gruppen om 1, 000 och reagera dem med en andra grupp av 1, 000 andra molekyler för att skapa en miljon olika, men relaterade produkter. Detta genererar en enorm mängd kemisk varians för en given molekyl."

Som ett resultat, ChemGen kan titta på dessa varianter och avgöra om någon av dem är en bättre matchning för det riktade proteinet än den ursprungliga nyckeln.

"Processen är blind. Det finns ingen partiskhet. Den genererar dessa varianter, och sen säger bara "Hur passar du bra, och det rankas att, "Så en forskargrupp eller ett läkemedelsföretag behöver faktiskt bara syntetisera molekylerna med de bästa chanserna att bli förbättrade, lämnar de tusentals oförbättrade molekylerna i datorn och inte på labbbänken.

"Det här tillvägagångssättet är mycket effektivt i både tid och pengar, ", sa Wise. "Det begränsar avfallet och gör det mer sannolikt att det nya läkemedlet kommer att vara bättre än vad som ursprungligen upptäcktes."

Wise har arbetat i mer än ett decennium med andra SMU-forskare, inklusive studenter, att utveckla det som blev ChemGen.

Wise fick idén att skapa ChemGen medan han och Pia Vogel försökte hitta föreningar som kan vända kemoterapisvikt vid aggressiva cancerformer. Vogel är professor och chef för SMU:s Center for Drug Discovery, Design och leverans.

Alex Lippert, en docent i kemi, hjälpte Wise-programmet ChemGen att veta vad det kunde och inte kunde göra i en kemisk reaktion. Lippert och hans Ph.D. Student Maha Aljowni syntetiserade också fysiskt de läkemedelsföreningar som förutspåtts av ChemGen och visade att den exakt förutspådde nya molekyler som skulle kunna vara aktiva i cancer med flera läkemedelsresistens.

Robert Kalescky tog manusen som Wise skrev och konverterade dem till ett annat programmeringsspråk, så att ChemGen fungerar snabbare och kan användas av vem som helst. Kalescky är SMU:s HPC Applications Scientist, som bistår forskarsamhället vid SMU med deras användning av ManeFrame II.

Amila K. Nanayakkara, Mike Chen, Maisa Correa de Oliveira och Lauren Ammerman—som alla var eller är studenter i Biological Sciences Ph.D. programmet på SMU – hjälpte också till att testa det. Ketetha Olengue hjälpte också till i den tidiga forskningen när hon var student vid SMU.