Den snabba utvecklingen av vacciner har varit ett viktigt verktyg för att bekämpa spridningen av det dödliga SARS-CoV-2-viruset, men utmaningar för att nå flockimmunitet orsakade av uppkomsten av nya mutationer och oförmågan hos immunsupprimerade personer att utveckla ett effektivt immunsvar efter vaccination pekar på ett behov av ytterligare lösningar för att maximera skyddet.

En ny USC-studie publicerad i Journal of Biological Chemistry avslöjar hur terapier som riktar sig till en molekylär chaperone som heter GRP78 kan erbjuda ytterligare skydd mot COVID-19 och andra coronavirus som dyker upp i framtiden.

Chaperones som GRP78 är molekyler som hjälper till att reglera korrekt veckning av proteiner, speciellt när en cell är under stress. Men i vissa fall, virus kan kapa dessa chaperones för att infektera målceller, där de reproducerar och sprider sig. GRP78 har varit inblandad i spridningen av andra allvarliga virus, som ebola och zika.

GRP78 spelar mer än en roll i COVID-19

Medan studier har visat att SARS-CoV-2, viruset som orsakar covid-19, infekterar celler genom att binda till ACE2-receptorer på deras yta, forskare från Keck School of Medicine i USC undersökte om GRP78 också har en roll.

De fann att GRP78 fungerar som en co-receptor och stabiliserande medel mellan ACE2 och SARS-CoV-2, förbättrar igenkänningen av virusets spikprotein och möjliggör ett mer effektivt viralt inträde i värdceller.

Denna studie ger det första experimentella beviset till stöd för datormodelleringsförutsägelser, visar att GRP78 binder Spike-proteinet från SARS-CoV-2 i celler. Intressant, datormodellering visar vidare att COVID-19-varianter som är mer smittsamma binder starkare till GRP78.

Dessutom, forskargruppen fann att GRP78 också binder till och fungerar som en regulator av ACE2 – vilket för proteinet till cellytan, som ger SARS-CoV-2 fler punkter att binda med och infektera celler.

"Vår studie avslöjar att behandling riktad mot GRP78 kan vara effektivare för att skydda och behandla människor som drabbas av covid-19 än vacciner enbart, särskilt när det gäller personer som inte kan få vaccinet och varianter som kan kringgå vaccinskyddet men som fortfarande är beroende av GRP78 för inträde och produktion, " sa seniorförfattaren Amy S. Lee, Ph.D., Judy och Larry Freeman Ordförande i grundläggande vetenskaplig forskning och professor vid institutionen för biokemi och molekylär medicin vid Keck School of Medicine i USC.

Hur SARS-CoV-2 kapar GRP78

GRP78s uppgift som chaperonmolekyl är att vika proteiner i det endoplasmatiska retikulumet (ER), som är en proteinproduktionsfabrik. Vid stress, inklusive stress orsakad av SARS-CoV-2-infektion, GRP78 skickas ut till cellytan. Där, det underlättar bindning mellan ACE2 och Spike-protein av SARS-CoV-2, vilket leder till ökat virusintrång. Väl inne i cellen, virus är kända för att kapa ER-proteinvikningsmaskineriet, där GRP78 är en nyckelspelare, att producera mer virala proteiner.

Denna process kan intensifieras i celler under stress från andra sjukdomar som diabetes eller cancer, vilket kan vara en av anledningarna till att människor som har underliggande hälsotillstånd är mer mottagliga för SARS-CoV-2-infektion.

För att undersöka rollen av GRP78 i SARS-CoV-2-infektion, forskare behandlade lungepitelceller med humaniserad monoklonal antikropp (hMAb159), känd för att ta bort GRP78 från cellytan utan negativa effekter i musmodeller. Intervention tog bort GRP78 och reducerade ACE2 på cellytan, minska antalet mål som SARS-CoV-2 kan fästa vid.

Dessa fynd fick forskare att dra slutsatsen att interventioner, såsom hMAb159, att ta bort cellytan GRP78 kan minska SARS-CoV-2-infektion och hämma spridningen och svårighetsgraden av covid-19 hos personer som är infekterade.

Potential för GRP78 riktad behandling

Friska celler behöver en bråkdel av GRP78 för att fungera normalt. Dock, stressade celler, som virusinfekterade eller cancerceller, behöver mer GRP78 för att överleva och föröka sig, så behandlingar som minskar mängden GRP78 i kroppen kan minska svårighetsgraden av SARS-CoV-2-infektion och spridas utan negativa effekter.

Medan denna studie använde en monoklonal antikropp, forskare säger att det finns andra medel som kan användas för att minska mängden eller aktiviteten av GRP78, skapa flera vägar för potentiella läkemedelslösningar för att rikta in sig på GRP78.

"Det som är särskilt spännande för detta fynd är att GRP78 kan vara ett universellt mål i kombination med befintliga terapier, inte bara för att bekämpa covid-19, men andra dödliga virus som också är beroende av GRP78 för sin smittsamhet, " sa Lee.

Nästa steg för forskargruppen är att utforska dessa fynd ytterligare genom djurstudier.