Bland de kraftfulla biokemikalierna i det mänskliga immunsystemet, peptider är en av de bästa.

Vanligast på de platser där mikrober älskar att slå rot - ögats slemhinnor, mun, näsa och lungor – de är kända för att döda alla möjliga små inkräktare, som virus, bakterier och svampar.

Med tanke på deras makt, man skulle kunna tro att peptider skulle representera lovande läkemedelsbehandlingar, kanske till och med ett botemedel, för många infektionssjukdomar. Men, ack, de är fundamentalt felaktiga:De är sårbara för en myriad av enzymer vars uppgift är att snabbt bryta ner dem på ett sätt som berövar dem deras terapeutiska egenskaper.

"På grund av deras sårbarhet för enzymatisk nedbrytning, peptider är inte idealiska läkemedel. De är dyra att tillverka, och ändå måste de ges i stora doser eftersom de sönderfaller så snabbt, sa Annelise Barron, en docent i bioteknik vid Stanford School of Engineering.

Men, som Barron beskriver i tidskriften Läkemedel , hon och ett team av medarbetare har nu skapat peptidliknande molekyler – som hon kallar "peptoider" – som kan kringgå peptidernas brister och förvandla dessa nya molekyler till grunden för en framväxande kategori av antivirala läkemedel som kan behandla allt från herpes och covid -19 till förkylningen. Även om Barron varnar för att det återstår år av utveckling och testning innan dessa peptoidbaserade läkemedel kommer ut på marknaden, resultaten hittills är oerhört uppmuntrande.

En bättre ryggrad

Peptoider tillhör en klass av biokemikalier som kallas "biomimetika" - molekyler som efterliknar beteendet hos biologiska molekyler, men med vissa viktiga fördelar.

Deras motsvarigheter i den verkliga världen, peptiderna, består av serier av bioaktiva aminosyror, kända som sidokedjor, bunden i en specifik sekvens till en långkedjig ställning, känd som peptidryggraden. Resultatet är lite som ett biomolekylärt berlockarmband. Tyvärr, bindningarna som håller de viktiga charmen på plats löses för lätt upp i kroppen av enzymerna som kallas proteaser, som smälter proteiner. När peptider löses upp, deras krafter försvinner.

Peptoider, dock, är konstruerade för hållbarhet. Deras styrka kommer från deras struktur, vilket är som, och ändå fundamentalt annorlunda än, det för peptider. Genom att förändra den underliggande ryggraden och stärka banden som håller charmen på plats, Barrons team har skapat ett sätt för dessa antivirala medel att behålla de krafter som peptider förlorar när de bryts ned av proteaser.

"Vi är glada över att våra peptoider visar stor potential som nya antivirala medel, sa Barron.

Uppåtpotential

I deras studie, Barron och teamet valde att fokusera på herpesviruset, vilket är mest anmärkningsvärt för att orsaka munsår runt munnen, sexuellt överförbara infektioner och även vissa former av blindhet. Om man drabbas senare i livet, herpes kan vara särskilt förödande för sin värd. Herpesvirus hjärninfektioner är också associerade med Alzheimers sjukdom, ett aktivt forskningsområde.

Teamet granskade ett antal potentiella peptoider, börjar med ett bibliotek med 120 molekylära strukturer - som vid den tidpunkten bara var kemiska symboler på en sida. Baserat på preliminära experiment, de minskade dessa till 10 lovande kandidater, som hennes team syntetiserade. Barron arbetade sedan med professor Gill Diamond (University of Louisville) för att testa hennes nypressade molekyler, inte bara för deras effektivitet mot herpesvirus, men också för deras effekt på friska mänskliga celler från utsidan av munnen – känt som det orala epitelet.

Som förväntat, några av peptoiderna visade ingen effekt mot viruset. Andra var aktiva, men skadligt för friska värdceller. Men en dyrbar handfull av fem peptoider visade sig vara värda ytterligare studier. I slutet, två träffar den söta punkten – defanger herpesviruset utan att skada epitelcellerna. En av kandidaterna, faktiskt, visade "fullständig" effektivitet mot viruset, och det har Barron entusiastisk över möjligheterna att behandla herpes och, kanske, bortom.

Spränger bubblan

Peptoiderna verkar genom att störa virusets inkapslande yttre membran. Denna skyddande bubbla är nyckeln till alla viruss förmåga att insinuera sig själv i friska vävnader och distribuera dess skadliga DNA till mänskliga celler, leder till infektion.

"Peptoider förstör membranen, inte bara av herpes utan även andra virus. Detta borde ge dem bred tillämpning, kanske till och med mot vissa dödliga virusinfektioner som för närvarande inte har något botemedel, sa Barron.

Barron har sedan dess skickat prover av peptoider till laboratorier för infektionssjukdomar runt om i världen och bett dem att testa dessa nya strukturer mot en mängd virulenta stammar, framför allt SARS-CoV-2-viruset som orsakar covid-19, men också mer välbekanta virus som influensa och rhinovirus, boven bakom förkylningen.

"De tidiga rapporterna från mina medarbetare är mycket uppmuntrande, ", sa Barron. "Eftersom våra peptoider härmar en mycket specifik mänsklig bredspektrumantiviral peptid - cathelicidin LL-37 - blev vi inte förvånade över att de fungerar, men jag är ändå väldigt glad över att se dessa resultat komma in från hela världen."