Tänk om det fanns ett sätt för smärtpatienter att få all smärtlindrande kraft hos opioider utan någon av de beroendeframkallande biverkningarna?

Opioider är en av de mest kraftfulla smärtstillande medicinerna, men miljontals amerikaner har kämpat med missbruk av opioider på recept efter att ha fastnat för känslorna av lugn och eufori som de också framkallar. Men ny forskning tyder på att det kan finnas ett sätt att kemiskt skräddarsy opioider för att minska deras beroendeframkallande potential.

Den första vågen av opioidepidemin i USA började på 1990 -talet. År 2015, cirka 11,5 miljoner amerikaner kämpade med missbruk av opioider på recept. Centers for Disease Control and Prevention uppskattar att nästan 500, 000 människor dog av överdosering av opioider från 1999 till 2019. De senaste rapporterna har visat att denna pågående hälsokris bara har intensifierats under COVID-19-pandemin. USA nådde rekord 93, 000 dödsfall i överdos 2020 en ökning med 29% från föregående år.

Många människor med opioidberoenden rapporterar att de använder dessa läkemedel för att lindra fysisk smärta:Kronisk smärtbehandling är en ledande orsak till opioidmissbruk. Men det finns för närvarande inga motsvarande läkemedel som kan ge samma nivå av smärtlindring utan den potentiella risken för missbruk.

En mindre beroendeframkallande opioid, dock, kan vara ett viktigt verktyg för att hantera opioidepidemin. Jag är en fysikalisk kemist som är intresserad av detta problem, och min forskargrupp använde beräkningskemi för att undersöka hur opioider som morfin kan omformas för att rikta specifika smärtregioner utan att påverka hjärnan.

Biokemin hos opioider

Det finns många olika klasser av opioider som varierar i kemisk struktur. Dock, alla opioider innehåller samma typ av kemisk grupp som dikterar deras biokemiska aktivitet. Morfin, oxikodon och hydrokodon tillhör samma huvudklass av epoxymorfinan opioider och delar nästan identiska kemiska strukturer.

Fentanyl, å andra sidan, tillhör fenylpiperidinklassen av opioider och ser ganska annorlunda ut.

De molekylära kemiska strukturerna kommer att vara lite mystiska om du inte har gått en organisk kemiklass tidigare. Dock, vi kan förenkla bilden genom att fokusera på vad som är vanligt mellan dem. Båda molekylerna innehåller ett kväve som är en del av det som kallas en amingrupp. Denna grupp kan bli positivt laddad via en kemisk reaktion som sker i vattenbaserade miljöer som blodomloppet.

Denna positivt laddade struktur är opioidens biokemiskt aktiva form - den kommer inte att ha någon effekt på din kropp förrän den får denna positiva laddning. Den positiva laddningen på kvävet hjälper dessa läkemedel att binda till målstället där smärtan kommer från och ge lindring.

Den typiska surhetsgraden för den genomsnittliga människans kropp ger idealiska förutsättningar för att morfin och fentanyl ska bli positivt laddade. Detta innebär att nästan allt läkemedel som konsumeras kommer att vara biokemiskt aktivt i hela kroppen. Oavsett om det är i hjärnan eller på platsen för skadan, celler över hela kroppen kommer att känna effekterna av läkemedlet.

Att göra opioider mindre beroendeframkallande

Många av opioidernas beroendeframkallande egenskaper beror på känslan av lugn och eufori som de framkallar i hjärnan. För tillstånd som artrit och sår och postoperativ smärta, dock, dessa läkemedel behöver bara rikta sig till de sjuka eller skadade områdena i kroppen för att ge smärtlindring. Frågan forskare står inför är om det är möjligt att begränsa effekten av opioider till specifika delar av kroppen utan att påverka hjärnan.

En nyligen föreslagen lösning fokuserar på surhetsskillnaden mellan skadad och frisk vävnad. Skadad vävnad är surare än frisk vävnad på grund av en process som kallas acidos, där mjölksyra och andra sura biprodukter som produceras av skadad vävnad samlas. Detta innebär att en opioid potentiellt kan ändras till att vara positivt laddad och aktiv endast i skadad vävnad, samtidigt som de är neutrala och inaktiva i normal vävnad. Läkemedlet skulle endast vara biokemiskt aktivt vid en högre surhetsgrad än vad som finns i frisk vävnad.

Denna teori utforskades först med hjälp av fentanyl. Forskare fann att införande av en fluor (F) atom nära kvävet i amingruppen kan sänka det surhetsintervall där fentanyl är aktivt, vilket gör det mindre troligt att den är aktiv vid kroppens normala surhetsnivåer.

Att tillsätta fluor till fentanyl visade ökad opioidaktivitet vid de surare förhållandena för skadad vävnad jämfört med frisk vävnad. Detta innebar att läkemedlet "slog på" endast i delar av kroppen som behövde smärtlindring. Dessutom, det visade en minskning av de allvarliga biverkningarna i samband med opioider, som beroendeframkallande potential och onormalt minskade andningshastigheter, samtidigt som det ger smärtlindring.

Mina kollegor och jag har nyligen utvidgat denna ram till morfin. Vi visade att liknande fluorsubstitutioner också kan justera morfinets aktiva surhetsintervall för att specifikt rikta sig mot skadad vävnad. Med tanke på att molekyler i samma klass av opioider som morfin delar liknande strukturer, Vi tror att detta tillvägagångssätt också skulle fungera i andra opioider som hydrokodon och oxikodon.

Att effektivt behandla smärta utan att utsätta patienter för fara för missbruk är fortfarande ett betydande problem inom vården. Detta tillvägagångssätt har testats endast i labbinställningar och kanske inte finns på apotek på ett tag, om någonsin. Men att kemiskt förändra befintliga opioider är en lovande väg mot att utveckla läkemedel som lindrar smärta utan att orsaka beroende.

Denna artikel publiceras från The Conversation under en Creative Commons -licens. Läs originalartikeln.