NUS-kemister har tänkt ut en ny strategi för att syntetisera medicinskt viktiga C-alkyl- och C-alkenylglykosider genom en titankatalyserad reduktiv omvandlingsprocess som reagerar lätt med glykosylklorider och olika aktiverade alkener eller alkyner.

C-alkylglykosider förekommer i stor utsträckning i naturen och uppvisar en myriad av önskvärda biologiska aktiviteter. Vidare, robustheten hos C-glykosidbindningar mot hydrolytiska enzymer in vivo gör det möjligt för C-alkylglykosider att spela en avgörande roll i utformningen av sockerbaserade läkemedelskandidater. Särskilt, syntesen av C-alkylglykosider som är konjugerade till aminosyror eller peptidderivat erbjuder en kraftfull plattform för att utveckla sockerbaserade peptidomimetika. Sådana C-glykosylerade peptidanaloger är användbara i läkemedelsutveckling och biologiska studier för att undersöka mekanismen för blod-hjärntransport som involverar bioaktiva peptider såväl som rollen av glykosylering i peptidstabilisering. Tyvärr, existerande icke-katalytiska protokoll förlitar sig ofta på superstökiometriska mängder av reagens som begränsar användbarheten, medan nuvarande katalytiska protokoll uppvisar begränsad omfattning som hämmar tillämpbarheten på läkemedel och glykopeptidberedningar.

En forskargrupp ledd av Prof Koh Ming Joo, från Institutionen för kemi, National University of Singapore har utvecklat en reaktion som främjar bildning av kol-kolbindningar mellan glykosylkloriddonatorer och elektronbortdragande alkener/alkyner under milda reduktiva förhållanden för att ge stereodefinierade C-glykosider (se figur 1). Mekanistiska studier avslöjade att de titankatalytiska arterna påskyndar genereringen av glykosylradikalintermediärer och deras addition över p-bindningen. Lika avgörande är användningen av trietylaminhydrokloridprotonkällan, som möjliggör effektiv protonolys (klyvning av en kemisk bindning av syror) för att vända den katalytiska cykeln. Ytterligare insikter erhölls från Density Functional Theory (DFT) beräkningar utförda av Dr Zhang Xinglong, en samarbetspartner från Institute of High Performance Computing vid Agency for Science, Teknik och forskning (A*STAR).

Prof Koh sa, "Vårt nya titankatalyserade grenrör är inte bara ett framsteg inom området för katalytisk glykosylradikalfunktionalisering, men bidrar också avsevärt till kolhydratforskningen genom att tillhandahålla en möjlig väg att få tillgång till högvärdiga C-glykosidbyggstenar."

"Vi förväntar oss att vårt utvecklade protokoll ska underlätta biologiska studier och driva på nya läkemedelskemiinitiativ mot utvecklingen av glykobaserade terapeutiska kandidater. Dessutom, de mekanistiska insikterna från vårt arbete kommer sannolikt att inspirera framtida ansträngningar i utformningen av nya stereoselektiva transformationer för att komma åt andra viktiga klasser av kolhydratföreningar, " tillade prof Koh.

Forskargruppen planerar att använda detta arbete till syntesen av ett bibliotek av C-glykosider för potentiella biologiska tester.