Ett läkemedel utvecklat av Scripps Research-forskare förhindrar SARS-CoV-2 (blå) från att binda till ACE2-receptorer (rosa) för att infektera mänskliga celler. Läkemedlet fäster vid viruset och lägger sedan till en "nitrogrupp" som liknar nitroglycerin till ACE2 närhelst det läkemedelsbelagda viruset närmar sig receptorn. Kredit:Scripps Research
Ett nytt läkemedel designat av forskare vid Scripps Research kan förvandla COVID-19-viruset till ett förebud om sin egen undergång.
Läkemedlet, NMT5, beskrivs i Nature Chemical Biology den 29 september 2022, täcker SARS-CoV-2 med kemikalier som tillfälligt kan förändra den mänskliga ACE2-receptorn – den molekyl som viruset normalt fäster på för att infektera celler. Det betyder att när viruset är nära blockeras dess väg in i mänskliga celler via ACE2-receptorn; i frånvaro av viruset kan dock ACE2 fungera som vanligt.
"Det som är så snyggt med det här läkemedlet är att vi faktiskt vänder viruset mot sig självt", säger seniorförfattaren Stuart Lipton, MD, Ph.D., Step Family Endowed Chair och Scripps Research professor. "Vi beväpnar den med små molekylära stridsspetsar som till slut hindrar den från att infektera våra celler; det är vår hämnd på viruset."
Innan covid-19-pandemin hade Lipton och hans kollegor länge studerat varianter av läkemedlet memantin, som Lipton utvecklade och patenterade på 1990-talet för att behandla neurologiska sjukdomar som Alzheimers. Medan memantin härstammar från ett läkemedel mot influensa som användes på 1960-talet, började läkare undersöka det för ytterligare sjukdomar efter att de märkte att en kvinna med Parkinsons symptom förbättrades när hon tog läkemedlet mot influensa.
"Mitt team hade gjort dessa antivirala läkemedel bättre för hjärnan, och när covid-19 dök upp undrade vi om vi under processen också hade gjort någon av dem bättre antivirala medel", säger Lipton.
Lipton och hans team testade ett bibliotek av föreningar som liknar memantin i övergripande struktur men täckta med ytterligare farmakologiska stridsspetsar. De ansåg att läkemedelskandidaten benämnd NMT5 hade två nyckelegenskaper:den kunde känna igen och fästa till en por på ytan av SARS-CoV-2, och den kunde kemiskt modifiera mänsklig ACE2 med ett fragment av nitroglycerin som stridsspets. Gruppen insåg att detta kunde förvandla viruset till ett transportmedel för dess egen död.
I det nya dokumentet karakteriserade och testade Liptons grupp NMT5 i isolerade celler såväl som i djur. De visade hur NMT5 fäster tätt till SARS-CoV-2-viruspartiklar när virusen rör sig genom kroppen. Sedan avslöjade de detaljerna om hur läkemedlet lägger till en kemikalie (liknande nitroglycerin) till vissa molekyler om den kommer tillräckligt nära. När viruset kommer nära ACE2 för att infektera en cell, översätts det till NMT5 som lägger till en "nitrogrupp" till receptorn. När ACE2 modifieras på detta sätt ändras dess struktur tillfälligt – i cirka 12 timmar – så att SARS-CoV-2-viruset inte längre kan binda till det för att orsaka infektion.
"Det som verkligen är vackert är att detta bara slår ner tillgängligheten av ACE2 lokalt när viruset kommer på det", säger Lipton. "Det slår inte ner all funktion hos ACE2 någon annanstans i kroppen, vilket möjliggör normal funktion av detta protein."
I cellodlingsexperiment som testade hur väl Omicron-varianten av SARS-CoV-2 kan fästa till mänskliga ACE2-receptorer, förhindrade läkemedlet 95% av viral bindning. Hos hamstrar med COVID-19 minskade NMT5 virusnivåerna 100 gånger, eliminerade skador på blodkärlen i djurens lungor och förbättrade inflammation. Läkemedlet visade också effektivitet mot nästan ett dussin andra varianter av covid-19, inklusive alfa-, beta-, gamma- och delta-stammar.
De flesta antivirala läkemedel fungerar genom att direkt blockera en del av ett virus - vilket kan pressa viruset att utveckla resistens mot läkemedlet. Eftersom NMT5 bara använder viruset som bärare tror forskarna att läkemedlet sannolikt är effektivt mot många andra varianter av SARS-CoV-2.
"Vi förväntar oss att denna förening skulle fortsätta att vara effektiv även när nya varianter dyker upp, eftersom den inte är beroende av att attackera delar av viruset som vanligtvis muterar", säger Chang-ki Oh, en senior forskare och första författare till den nya artikeln .
Även om de bara har studerat föreningen i djurmodeller, gör teamet nu en version av läkemedlet för att utvärdera för mänsklig användning, samtidigt som de genomför ytterligare säkerhets- och effektivitetsförsök på djur.
"Dessa spännande fynd tyder på en ny väg för läkemedelsutveckling som kräver läkemedelskombinationer för effektiv pandemiberedskap", säger medförfattaren Arnab Chatterjee, Ph.D.
Förutom Lipton, Oh och Chatterjee, är författare till den nya tidningen Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III och Thomas F. Rogers från Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino och Rommie E. Amaro från UCSD; och Cyrus Becker från EuMentis Therapeutics, Inc. + Utforska vidare
