Även om psykedeliska droger är olagliga för rekreationsbruk, är de lovande som behandlingar för svår depression och ångest, såväl som alkoholberoende och andra tillstånd. Vissa förespråkare och forskare tror att den faktiska psykedeliska resan - hallucinationer och djupa känslomässiga upplevelser - är det som leder till långvariga terapeutiska effekter. Andra forskare spekulerar att om "resan" kunde elimineras från sådana droger, så kan bara de terapeutiska effekterna finnas kvar. Forskare vid UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke och Stanford har tagit ett stort steg mot att svara på den frågan.

Publicerad i Nature , visar denna forskning i djurmodeller att det är möjligt att skapa en förening som träffar samma exakta mål som psykedeliska droger träffar - 5-HT2A-serotoninreceptorerna på ytan av specifika neuroner - men som inte orsakar samma psykedeliska effekter när de ges till möss. Den nya substansen utlöser samma antidepressiva effekt som forskare länge har observerat hos möss som behandlats med SSRI-läkemedel under de senaste två decennierna, med bara två skillnader:den antidepressiva effekten av den nya substansen var omedelbar och långvarig efter bara en dos.

"Vi var mycket förvånade över att substansen hade någon antidepressiv aktivitet som liknar ketamin och psilocybin, båda snabbverkande antidepressiva psykedeliska droger", säger co-senior författare Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker Distinguished Professor of Farmakologi vid UNC School of Medicine och chef för NIMH Psychoactive Drug Screening Program. "Vi körde i princip ett kemiexperiment för att se om vi kunde skapa en förening för att aktivera 5-HT2A. När vi väl hade uppnått det bestämde vi oss för att köra experiment på möss."

Substansen är patenterad av Yale, UNC-Chapel Hill och UCSF och licensierad till Onsero, ett företag skapat för att finjustera experimentella föreningar innan de kan testas ytterligare i kliniska prövningar.

"Vi vet inte om vi kommer att se samma effekter hos människor," sa Roth. "Men vi hoppas kunna ta reda på det. Det skulle vara en spelomvandlare att skapa en långtidsverkande endosbehandling för att hjälpa människor med behandlingsresistent depression och andra tillstånd."

Följet för psykedelika

När någon äter en magisk svamp binder den aktiva ingrediensen pscilocin - som härrör från psilocybin - tätt till 5-HT2A-serotoninreceptorerna på ytan av neuroner. Receptorn är aktiverad under lång tid, vilket utlöser en kaskad av kemiska signaler inuti celler. Dessa celler kommunicerar sedan med andra celler i hela hjärnan och skickar personen på en lång, konstig hallucinogen resa i timmar. För dem som är behandlingsresistenta kan psykedeliska droger omedelbart lindra depression, och effekten varar i många månader.

Ketamin, som används medicinskt som bedövningsmedel, har också blivit ett verktyg mot svår depression. Under 2019 godkände FDA en receptbelagd version av ketamin som heter esketamin (Spravato), administrerad genom en nässpray. Användning av detta läkemedel kräver övervakning av en läkare och är dyrt. Ayahuasca - en brygd som innehåller två psykoaktiva växter - visar också antidepressiva effekter i okontrollerade kliniska studier. Det är olagligt i USA, liksom en av dess aktiva ingredienser – N, N-dimetyltryptamin, även känd som DMT.

Roth sa att det skulle vara svårt att skala upp dessa droger för att hjälpa miljontals människor i nöd eftersom dessa droger och andra kan drastiskt förändra hjärnans kemi, minst sagt, och, liksom LSD, medföra risker. En individs upplevelse kan vara upprörande, trots att han kommer ut på andra sidan och känner sig "botad" från depression, svår ångest eller beroende.

En klass av antidepressiva läkemedel som kallas selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) modulerar serotoninsignalering indirekt och inte på samma sätt som psykedeliska droger gör. SSRI ökar också serotoninnivåerna i celler i hela kroppen, vilket sannolikt är en anledning till att dessa läkemedel kan orsaka en mängd obehagliga biverkningar. Även om SSRI leder till den omedelbara ökningen av serotonin i hjärnan, rapporterar personer som tar dessa läkemedel vanligtvis inte att de känner antidepressiva förrän veckor senare.

"Så, det händer mer än att bara höja serotoninnivåerna för att behandla depression", säger Roth, som tillbringade två decennier med att träffa psykiatriska patienter. "SSRI orsakar förändringar i hjärnan som leder till antidepressiv verkan. Vi vet inte exakt vad som händer. Men jag känner många människor som har fått sina liv omvandlade av SSRI och psykoterapi."

Tanken är alltså enkel:tänk om forskare kunde skapa en förening som selektivt träffar 5-HT2A-receptorn men aktiverar den på ett sätt som förändrar hjärnans kemi för att behandla depression, och lämnar trippy-vägen ensam samtidigt som man undviker biverkningar som är förknippade med SSRI. .

Hela projektet tog sju år, med början när Roths labb löste den komplexa kemiska strukturen hos serotoninreceptorer, inklusive hur de ser ut när en psykedelisk förening är hårt bunden till dem. Bara detta tog år.

År 2020 finansierade Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) i försvarsdepartementet Roth och kollegor 26,9 miljoner dollar för att skapa nya mediciner som effektivt och snabbt behandlar depression, ångest och missbruk utan större biverkningar. Roth säkrade detta högriskprojekt med hög belöning genom sitt UNC-labbs expertis, erfarenhet och samarbeten med experter på området, inklusive seniorförfattare om Nature uppsats Brian Shoichet, Ph.D., vid UC-San Francisco och andra vid Duke, Icahn School of Medicine vid Mount Sinai och Stanford.

År av kollaborativ vetenskap

En expert på kombinatorisk kemi, Jonathan Ellman, Ph.D., Eugene Higgins professor i kemi och professor i farmakologi vid Yale medförsta författare Danielle Confair, Ph.D., nu senior vetenskapsman vid AstraZeneca, ledde arbetet med att utveckla en sekvens av reaktioner som med olika utgångsmaterial teoretiskt sett skulle kunna leda till skapandet av miljarder nya föreningar med lite olika kemiska strukturer. För denna studie fokuserade Ellman och Confair på kemiska reaktioner för syntes av tetrahydropyridiner, eller THP, som förekommer i naturen och är de grundläggande byggstenarna i många föreningar, inklusive mediciner.

Sedan Shoichet och UCSF co-första författare Anat Levit, Ph.D. och co-senior författaren John Irwin, Ph.D., använde beräkningssimuleringar för att hitta specifika THP-baserade virtuella föreningar som med största sannolikhet bara binder till 5-HT2A på specifika sätt på vissa neuroner, inte olikt hur psilocybin binder till dessa receptorer , men bara tillräckligt annorlunda för att potentiellt undvika den dramatiska psykedeliska effekten.

"För oss började projektet som en möjlighet att utöka de nya virtuella biblioteken med 75 miljoner lurade molekyler från Ellman-labbet," sa Shoichet. "Det var först när vi började se den ovanliga signaleringen från de nya föreningarna och deras fantastiska permeabilitet i hjärnan som vi som ett team började tänka att dessa föreningar kan ha intressanta effekter in vivo."

Sedan valde och testade Roths UNC-labb, ledd av den första författaren Kuglae Kim, Ph.D., flera faktiska föreningar för att se hur de binder till serotoninreceptorerna i cellkulturer. Även denna del tog åratal. Receptorer är komplexa och känsliga klasar av perfekt belägna proteiner. Att kunna observera en förenings effekt på dem är en mödosam process som involverar olika experimentella tekniker, inklusive röntgenkristallografi.

Med varje experiment lärde Roth och UNC-kollegor sig fler nyanser om föreningens förhållande till 5-HT2A. Shoichets team använde sedan den kunskapen för att justera sin beräkningskemiska design för att skapa ännu en virtuell förening som Roths labb skapade i den verkliga världen.

Denna iterativa process gav några föreningar som var tillräckligt lovande för Roths labb att testa i en musmodell, huvudsakligen för att se om föreningarna band till 5-HT2A i ett djur som det gjorde i en labbskål.

"Det vi såg var helt oväntat," sa Roth. "Föreningen binder inte bara 5-HT2A-serotoninreceptorn som vi trodde att den skulle göra, utan den hade samma antidepressiva läkemedelsverkan som ketamin men inte samma hallucinogena läkemedelsverkan."

Medan forskare inte kan veta säkert om mössen inte var deprimerade eller hallucinerande, kan de studera drogverkan - den biologiska effekten hos möss och sedan observera beteenden. I decennier har forskare använt standardtester - tvångssimtest, svansupphängningstest, ny undertryckt matning - när de testar verkan av föreningar. Likaså har forskare använt standardmusmodeller för psykoaktiv drogverkan, modeller som har validerats under decennier. Möss beter sig på specifika sätt, när de ges en hallucinogen drog, ungefär som att människor beter sig på vissa sätt när de snubblar.

När Duke lab of William Wetsel, Ph.D., gav möss den nya substansen, observerade forskargruppen samma antidepressiva läkemedelsverkan utan samma psykoaktiva drogverkan.

"Det var mer än lite anmärkningsvärt för oss är att denna förening var effektiv i alla musmodeller efter en enda dos, och effekten var långvarig, liknande psilocybin," sa Roth. "Vi hade tur. Och vi vet att vi inte är färdiga."

Huruvida detta läkemedel eller andra liknande det verkligen kan ge en endos, långvarig antidepressiv effekt för personer med behandlingsresistent depression, svår ångest och andra tillstånd är ännu inte bestämt. Men den här forskningen visar att det kan vara möjligt. + Utforska vidare

Människor reagerar olika på psykedeliska droger – genetik kan vara orsaken