Liksom Roadrunner som överlistat Wile E. Coyote, fortsätter SARS-CoV-2 (det infektiösa viruset som är ansvarigt för covid-19) att mutera och generera nya varianter som kan glida ur greppet av ett vältränat immunsystem eller ett välriktat läkemedel eller vaccin.

Nu har Stanford Medicine-forskare hittat ett sätt att genomsyra immunmolekyler som en gång ansågs vara värdelösa med förmågan att sätta SARS-CoV-2 i ett terapeutiskt huvudlås som det inte kan slingra sig ur. Deras metod beskrivs i en artikel publicerad 8 september i Nature Chemical Biology . Studien leddes av biologen och vaccinologen Peter Kim, Ph.D.

Två saker med studien sticker ut. För det första, även om det ännu inte är redo för användning på människor, är det ett solidt steg mot utvecklingen av allmänt effektiva läkemedel som inte slutar fungera bara för att ett otäckt virus har hittat på ett nytt knep. Och för det andra, en nyckelkomponent i den nya behandlingen var en molekyl som rutinmässigt hade slängts i papperskorgen.

För att fullt ut uppskatta Kims teams upptäckt, låt oss gå tillbaka och fråga:Vad exakt händer när ett virus infekterar våra kroppar? Och vad gör immunförsvaret åt det?

Grunderna för infektion

För att orsaka infektion måste ett virus först komma in i en cell. Cellernas yttre membran är normalt svåra att penetrera utan ett speciellt pass. Men dessa små kassaskåp har kommit på hur man retar upp ett lås på cellens yta, klättrar in, kapar cellens replikeringsmaskineri, gör en basillion kopior av sig själva och sprider sig till andra celler.

Låset som SARS-CoV-2 vet hur man väljer är ACE2, som visas på ytan av celler i halsen, lungorna, hjärtat, njurarna, tarmarna och blodkärlsfoder. ACE2 är känt för att bland annat hjälpa till att hålla vårt blodtryck lågt. Men SARS-CoV-2 bryr sig inte om vad ACE2 gör för sitt uppehälle. Alla celler som bär ACE2 är sårbara för SARS-CoV-2-infektion.

Vårt immunförsvar har sätt att hantera sådana inkräktare. När de känner igen en patogens närvaro, pumpar B-celler, som hjälper till att utgöra vårt immunsystem, ut ett brett sortiment av antikroppar riktade mot inkräktaren. Det här är molekyler som är unikt lämpade för att glom på patogener som matchande pusselbitar och – när de glom på precis rätt ställen och passformen är bra – sätta dem ur drift.

Antikroppar som utmärker sig när det gäller att ta tag i någon funktion som är avgörande för patogenens cellulära säkerhetssprickningsframgång förklaras vara "neutraliserande":De hindrar patogenen från att infektera celler. Det bästa av dessa neutraliserande antikroppar kan sedan göras till läkemedel.

Till exempel får patienter på sjukhus med COVID-19 ofta en dos monoklonala antikroppar:flera kopior av samma kraftfullt neutraliserande antikropp. Problemet är att SARS-CoV-2 är skicklig på att justera formerna på dess sårbara egenskaper genom att mutera, så en en gång neutraliserande monoklonal antikropp förlorar sitt grepp och kan inte längre strypa den nya varianten. Covid-19-pandemin har varit en parad av den ena immunflyktsartisten efter den andra.

Soppad antikropp

"Det är en mullvad", sa Kim, som tillbringade en del av sin karriär med att arbeta inom läkemedelsindustrin. "Du gör allt det där besväret med att utveckla dessa monoklonala antikroppar, sköta dem genom kliniska prövningar, sätta upp tillverkningsverksamhet och få ett nödtillstånd för användning från FDA. Sedan, månader senare, förvandlas viruset och den monoklonala antikroppen är inte bra längre."

Av de mer än ett halvdussin SARS-CoV-2-inriktade monoklonala antikroppar som har fått ett nödtillstånd för användning är bara en fortfarande i användning.

Men Kims labb har en upphopad antikropp som kan ta emot alla som kommer.

Alla monoklonala antikroppar som FDA har godkänt hittills håller sig till SARS-CoV-2:s receptorbindande domän, eller RBD. Det är "affärsändan" för virusets ökända spikprotein, det virala utsprånget som fifflar med ACE2 för att få tillträde till celler. Genom att spinna av nya varianter med muterade RBD:er fortsätter viruset att skaka av sig på varandra följande monoklonala antikroppars grepp.

Men SARS-CoV-2 spikproteinet innehåller andra regioner som för alla praktiska ändamål är oföränderliga. Dessa regioner sägs vara mycket evolutionärt bevarade, vilket betyder att de inte har förändrats över tiden även bland virala stammar som skiljer sig på andra håll.

Så varför inte komma med en monoklonal antikropp som går efter en av dessa konserverade regioner? Skulle inte det lösa escape artist-problemet?

Ja, sa Kim, som är professor i biokemi från Virginia och D. K. Ludwig. "Men än så länge har ingen hittat en antikropp mot en bevarad region på SARS-CoV-2 som inte är en tjuv." Med andra ord verkar det som om ingen av dessa antikroppar är kraftfulla neutraliserande antikroppar – de glomar på och bara sitter där, rider tillsammans med viruset men hindrar det inte från att infektera celler.

Wimp inte längre

Kim krediterar Payton Weidenbacher, Ph.D., en före detta doktorand i hans labb, med en blixt av uppfinningsrikedom som utlöste tillkomsten av vad de har kallat "ReconnAbs" (förkortning för "receptorblockerande konserverade icke-neutraliserande antikroppar") .

Weidenbachers idé:Ta en annan molekyl som skulle kunna neutralisera SARS-CoV-2 och binda den till en av dessa töntiga men klängiga antikroppar som binder till ett välbevarat ställe på det virala spikeproteinet.

"Många andra forskare slängde bara dessa antikroppar i soptunnan, och det gjorde vi också", sa Weidenbacher.

De hittade en antikropp som riktade sig mot en del av SARS-CoV2:s spikprotein som aldrig verkar förändras, oavsett vilken ny variant som dyker upp. Med hjälp av en flexibel proteinbit som koppel band de denna antikropp till den bit av ACE2 som sticker ut från cellytan – den del som viruset fäster vid.

"Det finns inget sätt att SARS-CoV-2 kan mutera sig ur sitt beroende av ACE2," sa Weidenbacher.

I en labbskål visade sig den bundna konstruktionen kunna blockera SARS-CoV-2-infektion av mänskliga celler som normalt är mottagliga för viruset. Det har fungerat på alla SARS-CoV-2-stammar som testats fram till BA.2.

Nästa steg är att testa ReconnAbs på djur.

När man ser bortom den nuvarande pandemin, ser Kim för sig att ReconnAbs fungerar som ett modulärt mix-and-match "delarkit" som snabbt kan sättas i verket när nästa pandemi slår till för att stoppa viruset från början i väntan på det man hoppas på utveckling av ännu bättre läkemedel.

Ett sådant kit skulle innehålla tre delar:antikroppar som är kända för att klamra sig fast vid starkt konserverade regioner av vilket väl studerat virus (till exempel ett coronavirus eller influensavirus) som kommer med; vilken cellyta "lås" som viruset än vet hur man väljer för att komma in i våra celler; och små koppel för att haka ihop dem.

"Det var ett drag av kreativitet," sa Kim. "Payton sträckte sig bildligt talat in i soptunnan, drog ut dessa citroner och förvandlade dem till lemonad." + Utforska vidare

Kraftfull ny antikropp neutraliserar alla kända SARS-CoV-2-varianter