Bukspottkörtelcancer är en mycket elakartad tumör i matsmältningssystemet, och dess femåriga överlevnadsgrad är lite mer än 10%. Metaboliska förändringar är ett av kännetecknen för tumörceller. Onkogena Kras-aktiverade pankreatiska duktala adenokarcinom (PDAC)-celler är starkt beroende av en okonventionell glutamin (Gln) katabolisk väg för att upprätthålla celltillväxt.

I den konventionella vägen omvandlas Gln först till aspartat (Asp), som transporteras från mitokondrier till cytosolen, där det omvandlas sekventiellt av aspartattransaminas 1 (GOT1), MDH1 och äppelenzym 1 (ME1) till pyruvat och NADPH. Denna väg är avgörande för PDAC-celler för att upprätthålla redoxhomeostas och krävs för cellulär proliferation och tumörtillväxt in vivo. Därför kan en insiktsfull förståelse av denna regleringsmekanism mycket väl öppna upp en ny väg för den kliniska behandlingen av PDAC.

Forskargruppen ledd av prof. Zhou Ruhong och prof. Yi Wen från Zhejiang University College of Life Sciences publicerade en artikel i tidskriften Nature Chemical Biology den 25 juli. Denna artikel avslöjar att O-GlcNAcylering bidrar till tillväxt av pankreascancer genom att reglera den metaboliska aktiviteten av malatdehydrogenas 1 (MDH1). Detta fynd har enorma konsekvenser för utvecklingen av läkemedel för tumör i bukspottkörteln.

Teamet har genomfört relevant forskning. Deras studie visar att Kras-mutation inducerar cellulär O-kopplad β-N-acetylglukosamin (O-GlcNAc), en utbredd form av proteinglykosylering. Malatdehydrogenas 1 (MDH1), ett nyckelenzym i den katabola vägen för glutamin, regleras positivt av O-GlcNAcylering på serin 189 (S189).

Molekylär dynamiksimuleringar tyder på att S189-glykosylering på monomer MDH1 förbättrar stabiliteten hos den substratbindande fickan och stärker substratinteraktionerna genom att fungera som ett molekylärt lim. Utarmning av O-GlcNAcylering minskar MDH1-aktivitet, försämrar glutaminmetabolism, sensibiliserar PDAC-celler för oxidativ stress, minskar cellproliferation och hämmar tumörtillväxt hos nakna möss. Dessutom är O-GlcNAcyleringsnivåer av MDH1 förhöjda i kliniska PDAC-prover.

Identifieringen av specifika vägar och proteiner med unikt beroende av O-GlcNAc är oumbärlig för att utveckla riktade terapier. Studien av prof. Zhou och prof. Yi et al. avslöjar att MDH1-glykosylering är redo att reglera den unika Gln-metaboliska vägen i PDAC, vilket belyser potentialen att ingripa i MDH1-glykosylering som en terapeutisk strategi mot PDAC. + Utforska vidare

Forskare upptäcker en molekyl som dödar bukspottkörtelcancerceller