Många terapier för astma och andra obstruktiva lungsjukdomar är inriktade på β₂ -adrenerg receptor (β₂ AR), en G-proteinkopplad receptor (GPCR) som snabbt stödjer luftvägsavslappning när den stimuleras. Ändå är överanvändning av dessa medel förknippad med negativa hälsoresultat, inklusive död, vilket har begränsat deras användbarhet som frontlinjeterapier.

Nu, en musmodellstudie publicerad i dagens nummer av Molecular Cell , från utredare vid University Hospitals (UH) och Case Western Reserve University, identifierar en ny strategi för att isolera de gynnsamma effekterna av β₂ AR-stimulering. Detta antyder ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för luftvägssjukdomar såväl som många andra tillstånd som involverar den avvikande funktionen hos GPCR.

"Inte bara är β₂ -adrenerga receptorn stöttepelaren för att hålla luftvägarna öppna, den studeras ofta som en prototyp för hur GPCR fungerar, som utgör målen för 50 % av alla läkemedel", förklarade Jonathan S. Stamler, MD, President, Harrington Discovery Institute vid UH, Robert S. och Sylvia K. Reitman Family Foundation framstående professor i kardiovaskulär innovation och professor i medicin och biokemi vid UH och Case Western Reserve School of Medicine.

"Vår upptäckt belyser en uppenbar fördel för astma och den är exemplarisk för vad man kan förvänta sig i GPCR-reglering. Det öppnar området för bred forskning för att maximera de terapeutiska fördelarna med GPCR."

Alla GPCR, inklusive β₂ AR, fungerar via en återkopplingsslinga där samma molekyler som receptorerna hjälper till att generera kan cirkla tillbaka och stänga av receptorerna eller inaktivera dem. I den nya studien avslöjar forskargruppen att kväveoxid är en nyckelmolekyl i β₂ AR feedback loop, som visar att produktionen av kväveoxid efter β₂ AR-stimulering förmedlar avslappning av luftvägarna, men överproduktion av molekylen inaktiverar också β₂ AR, vilket leder till bronkokonstriktion.

"Om du förhindrar den återkopplingen, har du ett mycket kraftfullt luftvägsavslappnande medel som tidigare inte hade ansetts vara så viktigt vid avslappning av luftvägarna", säger Dr. Stamler.

Studien visar också att möss har en specifik mutation i β₂ AR-genen som förhindrar kväveoxid från att binda till och inaktivera receptorn är resistenta mot bronkokonstriktion, inflammation och astma.

Andra GPCR-receptorer som i studien visade sig vara reglerade av kväveoxidbaserad proteinmodifiering inkluderar β₁ adrenerga receptorn och angiotensin II-receptorn 1.

"Kväveoxid bör ses som en viktig ny aktör i hur denna klass av receptorer fungerar," tillade Dr Stamler. "Det är ansvarigt för både de gynnsamma effekterna av receptorerna och för att stänga av dem. Och om du kan förstå hur de stängs av - hur den kväveoxiden poppar på receptorn - och du kan blockera det, är du kommer att stå kvar med en ny väg för att öppna luftvägarna. Nästa steg i vår forskning kommer att fokusera på att utnyttja denna nya väg terapeutiskt." + Utforska vidare

Utforska gränserna för G-proteinkopplade receptorer