Kredit:CC0 Public Domain
Organismer invaderas ständigt av patogener som virus. Vårt immunförsvar börjar agera för att omedelbart bekämpa dessa patogener. Det medfödda ospecifika immunsvaret utlöses först, och det adaptiva eller förvärvade immunsvaret följer. I denna andra försvarsreaktion förstör specialiserade cytotoxiska T-lymfocyter kända som mördar-T-celler celler i kroppen som har infekterats och förhindrar därmed skador från att spridas. Människor har en repertoar på cirka 20 miljoner T-cellkloner med varierande specificitet för att motverka den mångfald av smittämnen som finns. Men hur vet de mördande T-cellerna var faran kommer ifrån? Hur känner de igen att något är fel inuti en cell där virus lurar? De kan inte bara ta en snabb titt inuti.
Vid denna tidpunkt kommer antigenbearbetning in i bilden. Processen kan jämföras med att göra en vägskylt. Den molekylära streckkoden "bearbetas" eller sätts ihop i cellen - i det endoplasmatiska retikulumet, för att vara exakt. Speciella molekyler används i dess tillverkning, MHC klass I-molekylerna. De är laddade med information om virusinkräktaren i en molekylär maskin, peptidladdningskomplexet (PLC). Denna information består av peptider, fragment av proteinet främmande för kroppen. Dessa fragment innehåller också epitoper, de molekylära segmenten som framkallar ett specifikt immunsvar.
Under laddningsprocessen bildas alltså ett MHC I-peptidepitopkomplex, och detta är vägmärket som sedan transporteras till cellens yta och presenteras i en lättillgänglig form för mördar-T-cellerna – vi skulle nästan kunna säga att det överlämnas till dem på ett silverfat. Chaperonerna, speciella tillbehörsproteiner som hjälper till att vecka proteiner med komplexa strukturer i cellerna korrekt, spelar också en viktig roll.
Ledsagarna som stöder antigenbearbetning är calreticulin, ERp57 och tapasin. Men hur fungerar de tillsammans? Och hur viktiga är de för antigenbearbetning? Ett svar har nu getts av en studie utförd av Goethe University Frankfurt och University of Oxford och publicerad i Nature Communications .
"Med den här studien har vi uppnått ett genombrott i vår förståelse av cellulär kvalitetskontroll", säger professor Robert Tampé, chef för Institutet för biokemi vid Goethe-universitetet i Frankfurt. Han förklarar logiken bakom denna kvalitetskontrollprocess på följande sätt:"MHC I-peptidepitopkomplexet, vägmärket, måste vara exceptionellt stabilt och under ganska lång tid, eftersom det adaptiva immunsvaret inte startar omedelbart. Det behöver 3 till 5 dagar att komma igång."
Så skylten får inte kollapsa efter en dag; det skulle vara katastrofalt, eftersom immunförsvarscellerna då skulle misslyckas med att upptäcka celler infekterade av ett virus. Detta skulle innebära att de inte skulle förstöra dessa celler och viruset skulle kunna fortsätta sin spridning obehindrat. Ett liknande problem skulle uppstå om en cell i kroppen hade muterats till en tumörcell:hotet skulle förbli oupptäckt. Det är därför absolut nödvändigt att ett kvalitetskontrollsystem finns på plats.
Som studien visar är chaperonerna centrala processkomponenter:de ger vägmärket den långsiktiga stabilitet den måste ha genom att göra ett strikt urval. Genom att avvisa de kortlivade virusfragmenten i massan av tillgängligt material säkerställer de att endast MHC I-molekyler laddade med de bästa och mest stabila peptidepitoperna i komplex med MHC I frisätts från peptidladdningskomplexet.
Ledsagarna har olika uppgifter i denna urvalsprocess som är så viktig för det adaptiva immunsvaret. Tampé säger att "tapasin fungerar som en katalysator som påskyndar utbytet av suboptimala peptidepitoper för optimala epitoper. Calreticulin och ERp57, däremot, används universellt." Detta samordnade tillvägagångssätt säkerställer att endast stabila MHC I-komplex med optimala peptidepitoper når cellytan och utför sin roll att vägleda mördar-T-cellerna till den infekterade eller muterade cellen.
"Vi förstår nu bättre vilka peptider som laddas och hur detta sker nu. Vi kan också mer tillförlitligt förutsäga de dominerande peptidepitoperna, med andra ord de stabila peptidepitoper som kommer att väljas ut av chaperonnätverket." Tampé hoppas att de nya rönen kommer att visa sig användbara för att utveckla framtida vacciner mot virusvarianter. De skulle också kunna underlätta framsteg med framtida tumörterapier. "Båda ämnena är direkt kopplade. Men tillämpningarna inom tumörterapi är förvisso mer komplexa och mer på lång sikt." + Utforska vidare
