Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
En naturlig liten molekyl som härrör från ett cypressträd kan transportera järn i levande möss och mänskliga celler som saknar proteinet som normalt gör jobbet, vilket underlättar uppbyggnaden av järn i levern och återställer produktionen av hemoglobin och röda blodkroppar, fann en ny studie.
Med utgångspunkt i ett samarbete mellan forskare vid University of Illinois Urbana Champaign, University of Michigan, Ann Arbor och University of Modena i Italien, visade studien att den lilla molekylen hinokitiol potentiellt skulle kunna fungera som en "molekylär protetik" när järn- transport av protein ferroportin saknas eller är defekt, vilket erbjuder en potentiell behandlingsväg för ferroportins sjukdom och vissa typer av anemi.
"Detta är en riktigt slående demonstration i en hel djurmodell att en ofullkomlig efterlikning av ett saknat protein kan återupprätta fysiologin och fungera som en protes i molekylär skala", säger studiens medledare Dr. Martin D. Burke, professor i kemi i Illinois och en medlem av Carle Illinois College of Medicine, samt en läkare. "Konsekvenserna är egentligen ganska breda med avseende på andra sjukdomar orsakade av förlust av proteinfunktion."
Ferroportin är ett protein som bildar en kanal för att transportera järn in och ut ur celler. Ferroportinbrist kan bero på en genetisk mutation eller orsakad av inflammation eller infektion. Patienter utan protein har en överskottsuppbyggnad av järn i levern, mjälten och benmärgen, särskilt i en typ av cell som kallas makrofager. Makrofager i levern tuggar upp gamla röda blodkroppar och transporterar järnet i dem för återvinning till nya röda blodkroppar. Men utan ferroportin byggs järnet upp inuti cellerna och kan inte återvinnas, sa Burke.
Att ta bort blod från kroppen, som vanligtvis görs för andra sjukdomar orsakade av järnuppbyggnad, är inte en effektiv behandling, eftersom uppbyggnaden är lokaliserad och järnnivåerna i blodet faktiskt är låga, säger studiens medförfattare Dr. Antonello Pietrangelo, professor medicin vid Modena. Pietrangelo var den första som identifierade genetisk ferroportinsjukdom hos patienter till skillnad från en mer väldokumenterad form av järnöverskott som gör att järn ansamlas i blodserum.
Burkes grupp i Illinois detaljerade hinokitiols förmåga att skjuta järn över cellmembran och korrigera anemi hos zebrafisk 2017, vilket etablerade det som en potentiell kandidat för terapeutisk tillämpning. I den nya studien, publicerad i tidskriften PNAS , studerade forskare hinokitiols verkan i levande möss som saknar genen för ferroportin, såväl som i makrofager från patienter med ferroportinsjuka.
Michiganprofessorn Young-Ah Seos forskargrupp, som studerar genetiska störningar av järn och mangan, gav bevis på att hinokitiol kunde förbättra anemi hos möss.
"Vi såg att mössen som behandlats med hinokitiol minskade järnansamlingen i levern och förbättrade produktionen av hemoglobin och röda blodkroppar", säger Seo, professor i näringsbiokemi och medförfattare till studien. "Dessa fynd tyder på att hinokitiol skulle kunna leverera järn från levern till röda blodkroppar och därmed förbättra hemoglobinet hos möss."
Forskarna noterade att även om järnfördelningen fortfarande föll under det normala hos möss som behandlats med hinokitiol, förbättrades hemoglobin- och röda blodkroppsnivåer till normalt intervall. Detta indikerar att den lilla molekylen, även om den inte är en perfekt ersättning för ferroportin, effektivt skulle kunna ta itu med anemi, sa Illinois doktorand Stella Ekaputri, studiens första författare.
"I friska organismer finns det en tröskel för funktionalitet. Vårt mål är att ge en liten skjuts så att tröskeln nås," sa Ekaputri. "Även om vår lilla molekyl inte är perfekt, återvinns homeostas för hemoglobin. Bara lite boost är tillräckligt för att övervinna de flaskhalsar som skapas av ferroportinbristen."
Forskarna grävde djupare för att förstå mekanismerna för hur hinokitiol stärkte järntransport och hemoglobinproduktion hos möss. De fann att hinokitiol band till järn i makrofagerna där det hade byggts upp och transporterade ut järnet ur cellerna. Sedan överlämnade hinokitiol järnet till ett annat protein, transferrin, som förde in järnet tillbaka i den normala hemoglobinproduktionscykeln, fann forskarna.
Forskarna verifierade att hinokitiol fungerade på samma sätt i mänskliga celler genom att studera dess verkan i levermakrofager från mänskliga patienter med ferroportinsjuka.
"Med hjälp av våra patienters makrofager kunde vi visa att hinokitiol mycket effektivt kan ta bort "fritt järn" och även järndepåer från makrofager hos patienter med olika mutationer," sa Pietrangelo. "Detta, i kombination med data från möss som visar att hinokitiol också är effektiv in vivo, öppnar en helt ny väg för behandling av denna sjukdom." + Utforska vidare
