Det har nyligen blivit tydligt hur viktiga membranlösa organeller är för celler. Nu har biokemister vid ETH Zürich upptäckt en ny mekanism som reglerar bildandet av dessa organeller. Detta har lagt grunden för mer riktad forskning kring sjukdomar som Alzheimers eller ALS.

Under en lång tid, innehållet i celler ansågs vara ganska ostrukturerat och kaotiskt:en blandning av proteiner, DNA och en mängd små metaboliska molekyler. Även om viktiga cellulära processer i växter och djur var kända för att äga rum i organeller (större strukturer inneslutna av ett membran, såsom kärnan eller mitokondrierna), det är först under de senaste åren som forskare har upptäckt att det finns en annan typ av struktur som spelar en avgörande roll i organiseringen av cellulära processer:membranlösa organeller. Dessa små droppar bildas i en självorganiserad process som liknar separationen av oljedroppar i vatten.

Nu för tiden, det finns en hel del bevis som tyder på att dessa avdelningar är av stor betydelse för medicinen:de kan vara involverade i utvecklingen av ett 40-tal neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers, Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS) - som alla för närvarande är obotliga.

"Forskare upptäcker ett växande antal biologiska processer som äger rum i dessa organeller, separerat från resten av cellens innehåll, säger Karsten Weis, Professor i biokemi vid ETH Zürich. Nu, tillsammans med sitt team, han har forskat om principen som ligger till grund för bildandet av membranlösa organeller och hur denna process regleras.

Proteiner som håller ihop

För detta, ETH-biokemisterna analyserade en specifik familj av proteiner som kallas DEAD-box ATPaser. I alla typer av organismer - bakterier, växter och djur – dessa proteiner fungerar som ett slags molekylär switch:när de väl har bundit sig till energilagringsmolekylen adenosintrifosfat (ATP), de binder också till och transporterar RNA, mallen kopierad från DNA för produktion av proteiner.

I varje organism, några av dessa DEAD-box ATPaser innehåller flexibla "armar" som bara består av en liten delmängd av de totalt 20 aminosyrorna. "Denna slående egenskap pekar på en speciell funktion, " säger Weis. Till att börja med, han och hans team undersökte ATPaser från jäst. De modifierade de flexibla armarna med hjälp av genteknik och analyserade sedan proteinerna både i provröret och i levande jästceller. Genom att göra så, de insåg att det är just dessa flexibla armar som är ansvariga för bildandet och regleringen av membranlösa organeller.

"De flexibla områdena är lättlösliga i den vattenhaltiga miljön inuti en cell, " förklarar Weis. "Men, när ett stort antal ATPas-molekyler samlas, dessa flexibla delar gör att proteinerna binder till varandra." ATPaserna kondenserar till stora kluster, leder till en fasseparation som liknar den för olja i vatten – och membranlösa cellorganeller bildas. Ytterligare experiment med DEAD-box ATPaser från mänskliga och bakteriella celler indikerade för forskarna att denna process fungerar på ett mycket liknande sätt i alla typer av organismer.

Organeller skapar ordning

Dessutom, ATPaserna säkerställer inte bara den självorganiserade bildningen av organeller, men använder också ATP-beroende bindning av RNA för att reglera transporten av RNA-molekyler och proteiner in i dessa strukturer, där RNA-molekylerna samlas. Weis och hans kollegor tror att det är möjligt att de bearbetas eller bryts ner inom strukturerna, eller helt enkelt förvaras där ett tag.

I levande celler, ETH-forskarna har till och med observerat hur RNA transporteras genom flera olika membranlösa organeller. "Detta tyder på att vidare bearbetning av RNA-molekylerna sker steg för steg i olika organeller, " säger Weis. En organell är ansvarig för ett första steg i processen, den andra organellen för nästa, och så vidare—som att arbeta på en produktionslinje.

Mer riktad forskning i framtiden

Dock, membranlösa organeller är känsliga för fel. Över tid, de kan förvandlas till nedlagda, klibbiga aggregat - till klumpar som inte längre är flytande. "Det är den här typen av permanenta aggregat i cellerna som orsakar neurodegenerativa sjukdomar, " säger Weis. Resultaten av hans forskargrupp tyder nu på att DEAD-box ATPaser hjälper till att hålla organellerna i ett flytande tillstånd - och förhindrar därigenom bildandet av farliga aggregat.

Nu när biokemisterna har förstått hur sådana membranlösa organeller regleras, de kan studera fenomenet på ett mer riktat sätt. Till exempel, genom att slå på och av aktiviteten hos ATPaserna och de kan observera hur detta påverkar organeller och celler. På det här sättet, ETH-forskarna vill i slutändan ta reda på vilken roll de membranlösa avdelningarna spelar i sjukdomsutvecklingen.