Kredit:Unsplash/CC0 Public Domain
Många olika typer av bakterier och virus kan orsaka lunginflammation, men det finns inget enkelt sätt att avgöra vilken mikrob som orsakar en viss patients sjukdom. Denna osäkerhet gör det svårare för läkare att välja effektiva behandlingar eftersom de antibiotika som vanligtvis används för att behandla bakteriell lunginflammation inte hjälper patienter med viral lunginflammation. Att begränsa användningen av antibiotika är dessutom ett viktigt steg mot att stävja antibiotikaresistens.
MIT-forskare har nu designat en sensor som kan skilja mellan virala och bakteriella lunginflammationer, som de hoppas ska hjälpa läkare att välja lämplig behandling.
"Utmaningen är att det finns många olika patogener som kan leda till olika typer av lunginflammation, och även med de mest omfattande och avancerade testerna kan den specifika patogenen som orsakar någons sjukdom inte identifieras hos ungefär hälften av patienterna. Och om om du behandlar en viral lunginflammation med antibiotika, då kan du bidra till antibiotikaresistens, vilket är ett stort problem, och patienten kommer inte att bli bättre, säger Sangeeta Bhatia, professorn vid John och Dorothy Wilson i hälsovetenskap och teknik. Elektroteknik och datavetenskap vid MIT och medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och Institute for Medical Engineering and Science.
I en studie av möss visade forskarna att deras sensorer exakt kunde särskilja bakteriell och viral lunginflammation inom två timmar, med hjälp av ett enkelt urintest för att läsa resultaten.
Bhatia är seniorförfattaren till studien, som visas denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences . Melodi Anahtar '16, Ph.D. '22 är huvudförfattaren till tidningen.
Infektionssignaturer
En anledning till att det har varit svårt att skilja på viral och bakteriell lunginflammation är att det finns så många mikrober som kan orsaka lunginflammation, inklusive bakterierna Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae och virus såsom influensa och respiratoriskt syncytialvirus (RSV).
Vid utformningen av sin sensor beslutade forskargruppen att fokusera på att mäta värdens svar på infektion, snarare än att försöka upptäcka själva patogenen. Virala och bakteriella infektioner framkallar distinkta typer av immunsvar, som inkluderar aktivering av enzymer som kallas proteaser, som bryter ner proteiner. MIT-teamet fann att aktivitetsmönstret för dessa enzymer kan fungera som en signatur för bakteriell eller virusinfektion.
Det mänskliga genomet kodar för mer än 500 proteaser, och många av dessa används av celler som svarar på infektion, inklusive T-celler, neutrofiler och naturliga mördarceller (NK). Ett team ledd av Purvesh Khatri, en docent i medicin och biomedicinsk datavetenskap vid Stanford University och en av författarna till artikeln, samlade in 33 allmänt tillgängliga datauppsättningar av gener som uttrycks under luftvägsinfektioner. Genom att analysera dessa data kunde Khatri identifiera 39 proteaser som verkar svara olika på olika typer av infektioner.
Bhatia och hennes elever använde sedan dessa data för att skapa 20 olika sensorer som kan interagera med dessa proteaser. Sensorerna består av nanopartiklar belagda med peptider som kan klyvas av särskilda proteaser. Varje peptid är märkt med en reportermolekyl som frigörs när peptiderna klyvs av proteaser som är uppreglerade vid infektion. Dessa reportrar utsöndras så småningom i urinen. Urinen kan sedan analyseras med masspektrometri för att bestämma vilka proteaser som är mest aktiva i lungorna.
Forskarna testade sina sensorer i fem olika musmodeller av lunginflammation, orsakad av infektioner av Streptococcus pneumoniae , Klebsiella pneumoniae , Haemophilus influenzae , influensavirus och lunginflammation hos möss.
Efter att ha läst ut resultaten från urintesterna använde forskarna maskininlärning för att analysera data. Med detta tillvägagångssätt kunde de träna algoritmer som kunde skilja mellan lunginflammation och friska kontroller, och även särskilja om en infektion var viral eller bakteriell, baserat på dessa 20 sensorer.
Forskarna fann också att deras sensorer kunde skilja mellan de fem patogener de testade, men med lägre noggrannhet än testet för att skilja mellan virus och bakterier. En möjlighet som forskarna kan sträva efter är att utveckla algoritmer som inte bara kan skilja bakteriella från virusinfektioner, utan också identifiera klassen av mikrober som orsakar en bakteriell infektion, vilket kan hjälpa läkare att välja det bästa antibiotikumet för att bekämpa den typen av bakterier.
Den urinbaserade avläsningen är också mottaglig för framtida upptäckt med en pappersremsa, som liknar ett graviditetstest, vilket skulle möjliggöra en punkt-of-care-diagnos. För detta ändamål identifierade forskarna en delmängd av fem sensorer som kunde placera tester hemma närmare inom räckhåll. Det krävs dock mer arbete för att avgöra om den reducerade panelen skulle fungera lika bra hos människor, som har mer genetisk och klinisk variation än möss.
Svarsmönster
I sin studie identifierade forskarna också några mönster av värdens svar på olika typer av infektion. Hos möss med bakterieinfektioner sågs proteaser som utsöndras av neutrofiler mer framträdande, vilket förväntades eftersom neutrofiler tenderar att svara mer på bakterieinfektioner än virusinfektioner.
Virusinfektioner, å andra sidan, framkallade proteasaktivitet från T-celler och NK-celler, som vanligtvis svarar mer på virusinfektioner. En av sensorerna som genererade den starkaste signalen var kopplad till ett proteas som heter granzym B, som utlöser programmerad celldöd. Forskarna fann att denna sensor var starkt aktiverad i lungorna på möss med virusinfektioner, och att både NK- och T-celler var involverade i svaret.
För att leverera sensorerna i möss injicerade forskarna dem direkt i luftstrupen, men de utvecklar nu versioner för mänskligt bruk som kan administreras med antingen en nebulisator eller en inhalator som liknar en astmainhalator. De arbetar också på ett sätt att upptäcka resultaten med en alkomätare istället för ett urinprov, vilket skulle kunna ge resultat ännu snabbare. + Utforska vidare
