Kredit:Scripps Research Institute
Barken från Galbulimima belgraveana-trädet, som bara finns i avlägsna regnskogar i Papua Nya Guinea och norra Australien, har länge använts av ursprungsbefolkningen för både läkning och ceremoni. Ett te bryggt från barken framkallar inte bara ett drömlikt tillstånd utan sägs lindra smärta och feber. För att undersöka dessa effekter har forskare isolerat mer än 40 unika kemikalier från trädbarken men har kämpat för att reproducera föreningarna i labbet eller studera deras biologi.
Nu har Scripps Research-forskare utvecklat en metod för att syntetisera en av dessa kemikalier som kallas GB18. Deras tillvägagångssätt beskrivs online i tidskriften Nature den 12 maj 2022, innehåller en ny typ av reaktion som kan vara användbar för att syntetisera andra kemikalier. Det lät dem också producera tillräckligt med GB18 för att studera dess effekter på mänskliga hjärnceller och upptäcka att kemikalien binder till opioidreceptorer - samma molekyler som många smärtstillande medel har som mål. Medan opioida smärtstillande medel aktiverar dessa receptorer stänger GB18 av dem – en funktion som vissa forskare antar kan vara användbar vid behandling av depression och ångest.
"Detta visar att västerländsk medicin inte har dragit in i marknaden för nya terapier; det finns traditionella mediciner där ute som fortfarande väntar på att bli studerade", säger seniorförfattaren Ryan Shenvi, Ph.D., professor i kemi vid Scripps Research. "Vår förhoppning är att vi kan förvandla GB18 till en användbar medicin."
På 1950-talet fångade Galbulimima belgraveana australiensiska forskares uppmärksamhet, som började isolera och studera dess kemikalier, kallade GB-alkaloider. Vissa GB-alkaloider visade sig minska glatt muskelspasmer. Vissa ökade hjärtfrekvensen, medan andra minskade den. En strukturell extremvärde, GB18, påverkade musbeteende och verkade vara psykotropisk. Men utan förmågan att återskapa föreningarna i labbet, var det svårt att fortsätta eftersträva deras potentiella terapeutiska värde.
Medan några medlemmar av Shenvi-labbet nyligen utarbetade sätt att syntetisera andra GB-alkaloider – som beskrivs i Science i mars 2022 – Scripps doktorand Stone Woo tog itu med GB18. Dess struktur var särskilt knepig, med en kemisk ring instoppad i en svåråtkomlig ficka, som ett mugghandtag fäst på insidan av en kopp istället för på utsidan. Woo upptäckte dock en serie kemiska steg som kunde producera den önskade strukturen, exakt efterlikna strukturen hos GB18 som finns naturligt i Galbulimima belgraveana bark.
"Stone kunde skapa denna vackra koreografi för att sammanföra små kemikalier för att sätta ihop den komplexa konstellationen som är GB18", förklarar Shenvi. "Han utvecklade ett sätt att bygga detta ringmotiv som saknar motstycke."
Metoden som Woo utarbetade lät honom faktiskt styra vilken sida av GB18 ringen kunde fästas på – en innovation med implikationer för att skapa varianter av GB18 såväl som för att utföra andra kemiska synteser som involverar liknande ringar.
"Sättet vi på ett effektivt sätt kunde sätta ihop dessa molekylära anslutningar kan visa sig vara användbart i andra sammanhang", säger Woo.
När forskarna väl hade ett sätt att syntetisera GB18, producerade de tillräckligt av det för att använda i screeningexperiment som genomfördes genom National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, som drivs av professor Bryan Roth från UNC Chapel Hill. Dessa skärmar avslöjade att GB18 band till två olika opioidreceptorer i hjärnan. Dessa receptorer hade aldrig tidigare identifierats som mål för några GB-alkaloider och representerar de första nya receptorerna kopplade till Galbulimima belgraveana-aktiviteten på mer än 35 år.
Nu studerar forskarna ytterligare den exakta biologiska effekten av GB18:s bindning till opioidreceptorerna. Medan opioidläkemedel involverade i den pågående överdosepidemin kommer att aktivera dessa receptorer, verkar GB18 stänga av dem. Shenvi säger att det kan göra GB18 användbart som ett antidepressivt eller ångestdämpande läkemedel, men det krävs mer arbete för att anpassa det till mänsklig användning. + Utforska vidare
