Beräkningsforskare vid Department of Energy's Oak Ridge National Laboratory har publicerat en studie i Journal of Chemical Theory and Computation som ifrågasätter en sedan länge accepterad faktor för att simulera vattnets molekylära dynamik:tidssteget på 2 femtosekund (en kvadriljondels sekund). Femtosekunden är en tidsskala som används av forskare för att mäta de ultrasnabba processerna hos atomer och molekyler.
Enligt teamets resultat kan användning av allt större än ett tidssteg på 0,5 femtosekunder – tidsintervallet vid vilket en datorsimulering analyseras – introducera fel i både dynamiken och termodynamiken när man simulerar vatten med hjälp av en stelkroppsbeskrivning.
Eftersom vatten är den vanligaste komponenten i biomolekylära simuleringar – från proteinensembler till nukleinsyror – kan teamets rekommendation om ett steg på 0,5 femtosekunder för bättre noggrannhet orsaka vissa vågor i det vetenskapliga samfundet. Tidssteget på 2 femtosekunder har accepterats som standard i vattensimuleringar i nästan 50 år.
"Detta har breda konsekvenser eftersom vatten är den aktiva beståndsdelen i cellbiologi. Vatten är livets matris, och alla simuleringar som vi gör på biologiska system är alltid i vatten. Men om du simulerar den vätskan på ett sätt som bryter en grundläggande principen för statistisk jämviktsmekanik, det är ett problem", säger medförfattaren Dilip Asthagiri, en senior biomedicinsk beräkningsforskare i ORNL:s Advanced Computing for Life Sciences and Engineering-grupp.
Molekylära simuleringar löser Newtonska rörelseekvationer för att belysa hur molekylerna utvecklas över tiden. Av särskilt intresse för forskare som utför sådana beräkningar är bestämningen av de resulterande systemtemperaturerna.
En av grundsatserna för statistisk mekanik är att om ett system är i jämvikt, bör temperaturerna förknippade med dess translationella rörelse (rörelse längs en linje) och rotationsrörelse vara desamma. Om dessa två temperaturer skiljer sig åt är simuleringen inte i jämvikt. Enligt teamets resultat är det det väsentliga problemet med att använda tidssteg längre än 0,5 femtosekunder för att simulera vatten.
Användningen av tidssteget på 2 femtosekunder i simuleringar uppstod från en artikel publicerad 1977, då beräkningstiden var mycket dyrare beräkningsmässigt. Eftersom den flexibla bindningen mellan syre och väte vibrerar snabbt, är de tidssteg som krävs för att exakt beräkna den vibrationen mycket små, vilket kräver mer beräkningstid för att fånga tillräckligt med intervall för att studera. Eftersom den rörelsen är den snabbaste, är det tidssteget det som måste användas i evolutionen för att få rätt svar.
Tidningens författare ville veta om det fanns ett sätt att använda längre tidssteg och möjliggöra färre intervaller och längre simuleringar. Dessa forskare föreslog en stel kroppsbeskrivning av vatten för att göra just det.
"1977 års arbete sa i grunden att vibrationerna i syre-vätebindningen kan frikopplas från translation och rotation, och därför borde frysning av vibrationerna genom att behandla vatten som en stel kropp tillåta en att ta ett stort steg i tiden," sa Asthagiri. "Sedan den tiden har modellen med stela bindningar blivit standarden – det kanoniska sättet som forskare ser på detta."
Men Asthagiri upptäckte att användningen av denna metod kan orsaka skillnader i temperaturerna mellan vattenmolekylernas translationella och roterande rörelser, vilket betyder att simuleringen kan ge felaktiga resultat.
"Vad Dilip fann är att med ett för långt tidssteg tenderar du att få felaktiga värden för både termodynamiken och dynamiken i vattnets rörelse, vilket är det medium i vilket alla dessa molekyler rör sig. I själva verket kan du få en falsk friktion, antingen för stor eller för liten, på grund av denna approximation av ett för långt tidssteg. Och om du har friktionen borta, betyder det att rörelsen för dessa molekyler också kommer att bli av. författare Tom Beck, sektionschef för Science Engagement vid National Center for Computational Sciences vid ORNL.
Asthagiri noterade först denna skillnad i temperaturer som forskarprofessor vid Rice University 2021. Han och en doktorand simulerade vatten i den underkylda regimen och fann att medeltemperaturen i loggfilen var lägre än börvärdestemperaturen.
"Det var en skillnad på 1 Kelvin, och du kan lätt ignorera det, men det sågs systematiskt vid olika temperaturer. Och det var ledtråden att det var något fel - okej, kanske en temperatur, men flera temperaturer med samma beteende? Där måste vara något fel", sa Asthagiri.
Efter att ha gått med i ORNL 2022 började Asthagiri undersöka rotation och translation separat istället för att använda platskoordinater och hastigheter, som är standardkvantiteter som biomolekylära simuleringskoder producerar. Att formulera ekvationerna för dessa rörelser separat var för övrigt det tillvägagångssätt som användes av författarna till den allra första artikel som någonsin skrevs om att simulera vatten 1971. Dessa författare rekommenderade ett tidssteg på 0,4 femtosekunder.
"Vi måste gå tillbaka till det ursprungliga arbetet när det gäller att vara försiktiga. Det är inget fel med att göra platshastigheter, men om du gör det som platshastigheter måste du ta ett tidssteg som är tillräckligt litet för att temperaturer mellan översättningar och rotation är densamma i genomsnitt," sa Asthagiri.
Beräkningsforskare kan lätt ändra till tidssteg på 0,5 femtosekund om de väljer att göra det, även om det också skulle resultera i kortare simuleringar på grund av längre beräkningstider.
"Det är bara en flagga i inmatningsskriptet – 2 till 0,5. Det är en väldigt enkel switch, men nu är problemet att du måste använda mer datortid, det är allt. Men datorkraften är tillgänglig nu", sa Asthagiri.
Asthagiri har presenterat studiens resultat för kollegor vid Telluride Science &Innovation Center och online-seminarserien Statistical Thermodynamics &Molecular Simulations.
"När jag presenterade arbetet för en seminarieserie för statistisk termodynamik online, var den första reaktionen lite av en chock. Det kommer att ta tid att sjunka in," sa Asthagiri.
Asthagiri kommer att presentera resultaten vid en annan workshop som Beck samarrangeras för Centre Européen de Calcul Atomique et Moléculaire den 6–8 maj i Pisa, Italien.
Mer information: Dilipkumar N. Asthagiri et al, MD Simulering av vatten med hjälp av en stel kroppsbeskrivning Kräver ett litet tidssteg för att säkerställa Equipartition, Journal of Chemical Theory and Computation (2023). DOI:10.1021/acs.jctc.3c01153
Tillhandahålls av Oak Ridge National Laboratory
