En av de största hjälparna i våra kroppars pågående ansträngningar att förhindra DNA -mutationer - mutationer som kan leda till cancer - är faktiskt ganska små. Elektroner, som det visar sig, kan signalera proteiner som reparerar DNA för att korrigera DNA -skador. Mer specifikt, elektronernas rörelse genom DNA, färdas mellan reparationsproteiner bundna till dubbelhelixen, hjälper våra celler att söka efter misstag som regelbundet uppstår i vårt DNA.

Känd som DNA -laddningstransport, denna biokemiska process upptäcktes först i början av 1990 -talet av Caltechs Jacqueline Barton, John G. Kirkwood och Arthur A. Noyes professor i kemi, genom kemiska experiment med syntetiskt DNA. Hennes forskargrupp fann sedan bevis för att denna laddtransportkemi kan användas av bakteriella DNA -reparationsproteiner. Nu, en ny studie visar att DNA -laddningstransport också fungerar i mänskliga versioner av DNA -reparationsproteiner - och att avbrott i denna process kan vara kopplade till cancer.

"Vi har funnit att en mutation till ett DNA -reparationsprotein i samband med cancer kan störa elektrontransport genom DNA, säger Barton, som också är Norman Davidson Leadership Chair för Division of Chemistry and Chemical Engineering. Hon är medförfattare till en ny Naturkemi papper om arbetet som visas på nätet den 18 juni. så att reparationsproteinerna kan hitta och fixa mutationerna i DNA innan de leder till cancer ”säger hon.

Caltech -forskarna började undersöka samband mellan DNA -laddningstransport och cancer efter att deras kollegor vid University of Southern California (USC) Norris Comprehensive Cancer Center kontaktade dem om en ovanlig mutation i ett DNA -reparationsprotein som heter MUTYH som hade identifierats från en familj av cancerpatienter. USC- och Caltech -forskarna gick ihop med forskare vid University of Michigan, och lärde sig slutligen att mutationen, kallas C306W, påverkade en del av DNA -reparationsproteinet som normalt hjälper till att hålla en grupp järn- och svavelatomer på plats inne i proteinet.

Medan andra mutationer i MUTYH -reparationsproteinet har kopplats till cancer tidigare, detta var första gången mutationen associerades med järn-svavelklustret i proteinet. Varför är det viktigt? Dessa järn-svavel-kluster är kärnan i hur reparationsproteinerna utför DNA-laddningstransportkemi.

DNA -laddningstransport används för att reparera DNA på följande sätt:Olika DNA -reparationsproteiner binder till dubbelhelixen på olika platser. Elektroner skickas sedan ner genom DNA från ett protein till ett annat, som om den dubbla spiralen fungerade som en elektrisk ledning. Om DNA är intakt, utan skada, elektronen går igenom och når nästa reparationsprotein, signalerar att den ska släppa bort DNA -strängen. Om det finns skador på vägen, dock, elektronen når inte nästa DNA -reparationsprotein. Reparationsproteinet förblir bunden till DNA:t och fortsätter att tumma mot skadan. Det är som en elektriker som hittar ett avbrott i linan.

"Dessa DNA -reparationsproteiner kan glida längs DNA, söker efter mutationer, "säger Phillip Bartels, en postdoktor i kemi och en av tre huvudförfattare till den nya studien. "DNA -skada bryter tråden, "hindrar elektronen från att nå nästa protein."

Järn-svavelklustren i DNA-reparationsproteinerna är elektronernas källa. När proteinerna får en elektron via detta kluster, deras affinitet för DNA -droppar och de faller av DNA:t. När proteinerna tappar en elektron, deras affinitet för DNA ökar. Processen att förlora och få elektroner är känd som redoxkemi.

"Denna reversibla redoxkemi fungerar som en på och av -omkopplare för att kontrollera bindningen av proteiner till DNA, "säger doktoranden Elizabeth (Liz) O'Brien, som ledde en relaterad studie som visade att DNA -laddningstransport arbetar på DNA -replikering.

I den nya studien, forskarna utförde en serie elektrokemiska experiment som visade att C306W-mutationen i reparationsproteinet MUTYH gör att järn-svavelklustret bryts ned när det utsätts för syre. När de förstörts, MUTYH -reparationsproteinet kan inte göra sitt jobb.

I framtiden, denna typ av forskning kan leda till användbar diagnostik för cancerpatienter eller till och med personlig medicin. "Detta är bara toppen av isberget, "säger Bartels." Det kan finnas andra mutationer hos cancerpatienter förutom C306W som på samma sätt stör denna laddningstransportprocess. "