Under förkylnings- och influensasäsongen är överskott av slem ett vanligt, obehagligt symptom på sjukdom, men det hala ämnet är viktigt för människors hälsa. För att bättre förstå dess många roller syntetiserade forskare huvudkomponenten i slem, de sockerbelagda proteinerna som kallas muciner, och upptäckte att om man ändrade mucinerna i friska celler så att de liknade cancercellerna, fick friska celler att agera mer cancerliknande.
Forskaren presenterade sina resultat på vårmötet i American Chemical Society (ACS).
"Under hundratals år ansågs slem vara ett avfallsmaterial eller bara en enkel barriär", säger Jessica Kramer, professor i biomedicinsk teknik som ledde studien. Och faktiskt fungerar det som en barriär som reglerar transporten av små molekyler och partiklar till underliggande epitelceller som kantar andnings- och matsmältningsorganen. Men det gör också mycket mer.
Studier visar att slem och muciner är biologiskt aktiva och spelar roller i immunitet, cellbeteende och försvar mot patogener och cancer. Kramers team vid University of Utah, till exempel, fann nyligen att specifika sockerarter fästa vid muciner hämmade coronavirusinfektion i cellkultur.
"En del av utmaningen med att studera slem och mucin i allmänhet är att de har en mängd olika proteinstrukturer," förklarar Kramer. Även om människor delar mer än 20 mucingener, uttrycks dessa gener på olika sätt i olika vävnader och skarvas för att generera en rad proteiner. Dessutom modifierar celler dessa proteiner på otaliga sätt med olika sockerarter för att möta kroppens behov.
Det komplicerar bilden, genetiska faktorer ensamma bestämmer inte mucinets sammansättning. Kost- och miljöfaktorer kan också påverka vilka sockerarter som binds till dessa proteiner. Således kan slemsammansättningen variera avsevärt från person till person, från dag till dag och från vävnad till vävnad, vilket allt gör det svårt att identifiera de biologiska effekterna av ett givet mucin.
För att studera mucinegenskaper kan forskare samla in slem från djur i slakterier, säger Kramer. "Men i slutändan är det ganska arbetsintensivt och svårt att rena. Och under skördsprocessen störs vanligtvis de klibbiga, slemmiga egenskaperna."
Som ett alternativ kan muciner köpas från hyllan, förklarar Kramer. Men eftersom variabilitet från batch-till-batch kan leda till problem med experimentell reproducerbarhet, behövs metoder för att tillförlitligt producera syntetiska muciner i stor skala och till ett rimligt pris.
I avsaknad av en enkel genetisk metod för att producera individuella muciner, kombinerade Kramers labb syntetisk kemi och bakteriella enzymer för att generera kärnpolypeptiderna och sedan selektivt tillsätta socker för att skapa unika syntetiska muciner.
Detta gör det möjligt för forskarna att testa de fysikaliska, kemiska och biologiska egenskaperna hos enskilda typer av mucinmolekyler och identifiera effekten av att förändra enskilda sockerarter eller proteinsekvenser.
Kramer, tillsammans med samarbetspartnern Jody Rosenblatts labb vid King's College London, tillämpar sitt teams mucin på frågor om cancerbiologi. I synnerhet undersöker forskarna hur muciner påverkar de tidigaste stadierna av tumörbildning.
Tidigare studier i andra laboratorier har visat att muciner inbäddade i ytan av cancerceller främjar metastaser, spridningen av cancer till andra vävnader i kroppen. Dessa muciner kan också hjälpa cancercellerna att undvika immunsystemets försvar genom att blockera immuncellsaktiveringen.
"Vi bygger syntetiska muciner för att förstå hur de kemiska aspekterna av dessa proteiner påverkar beteendet hos cancerceller," förklarar Kramer. "Det har inte varit möjligt att studera dessa saker tidigare eftersom vi inte kan kontrollera mucins molekylära egenskaper med traditionella genetiska och biokemiska metoder."
Normalt, när icke-cancerösa epitelceller växer, tränger de ihop sig, varvid en del elimineras från epitelskiktet för att bibehålla en konsekvent och stabil vävnadsstruktur. När Kramers team konstruerade cellerna för att ha en skrymmande mucinrik yta som liknar cancercellerna, slutade cellerna att extrudera normalt och hopade sig och bildade vad som såg ut som början på tumörer.
Kramer är dock snabb med att notera att hennes team inte har fastställt om cellernas genetik har förändrats, så de kan ännu inte ange definitivt om de friska cellerna omvandlades till cancerceller. Dessa studier pågår.
Insikterna kommer att vara avgörande för utvecklingen av möjliga cancerbehandlingar riktade mot muciner, eftersom de kommer att bidra till att belysa vilka delar av mucinmolekylerna som är viktigast för tumörbildning.
Forskare har försökt att göra mucininriktade terapier i årtionden, men det har inte fungerat bra, delvis för att sockergrupperna på molekylerna inte beaktades fullt ut, säger Kramer.
"För ett vaccin kan vi inte bara överväga proteinsekvensen eftersom det inte är så molekylen ser ut för immunsystemet. Istället, när en immuncell stöter in i ytan på en cancercell kommer den att se sockerarterna först, inte proteinets ryggrad." Så hon tror att ett effektivt vaccin kommer att behöva riktas mot dessa mucinsocker.
Utöver cancer erbjuder förmågan att på ett tillförlitligt sätt modifiera proteinsekvensen och sockerarter och producera skalbara mängder syntetiska muciner möjligheter att utveckla dessa molekyler som anti-infektionsmedel, probiotika och terapier för att stödja reproduktion och kvinnors hälsa, säger Kramer.
Tillhandahålls av American Chemical Society
