För att syntetisera potentiella droger eller naturprodukter behöver du naturliga substanser i specifika spegelbildsvarianter och med hög renhetsgrad. För första gången har kemister vid universitetet i Bonn lyckats tillverka alla åtta möjliga varianter av polypropionatbyggstenar från ett enda utgångsmaterial i en relativt okomplicerad process. Deras arbete har nu publicerats i Angewandte Chemie International Edition .
Polypropionater är naturliga produkter som kan hjälpa till att rädda liv. De behövs för att göra reservantibiotika, föreningar som bara används för att behandla infektioner orsakade av läkemedelsresistenta bakterier. I naturen finns kirala föreningar i två olika varianter som delar samma molekylformel men är spegelbilder av varandra, som en höger- och en vänsterhand. Kemister kallar detta "kiralitet", vilket bokstavligen betyder "händighet."
"Det som är intressant är att spegelbildsformerna kan ha väldigt olika egenskaper", förklarar professor Andreas Gansäuer från Kekulé Institute of Organic Chemistry and Biochemistry vid universitetet i Bonn. "Ett välkänt exempel är utan tvekan karvon. Den dextro- eller "högerhänta" formen av denna molekyl luktar kummin, medan dess levo- eller "vänsterhänta" form är det som ger pepparmynta dess distinkta lukt."
Många läkemedel innehåller också molekyler vars spegelbildsformer har divergerande egenskaper. "De olika egenskaperna orsakar också olika effekter inuti människokroppen, så det är viktigt att använda rätt form i ett läkemedel", säger Gansäuer, som också är medlem i Matter Transdisciplinary Research Area vid universitetet i Bonn.
"Även om polypropionater förekommer naturligt, behöver vi dem i en hög grad av selektivitet - det vill säga i en specifik variant - och med en hög renhetsnivå för att använda dem i läkemedelstillverkning", tillägger han och pekar på problemet. "Hittills har dock processen för att tillverka syntetiska polypropionater varit komplicerad och tidskrävande."
Han och hans team har nu kommit på en metod som gör att de önskade varianterna enkelt kan produceras. "Vi kan göra åtta olika varianter av ett enda utgångsmaterial, en alkohol i det här fallet", avslöjar Gansäuer. Polypropionater är kemiska föreningar som består av kolvätekedjor med en alternerande sekvens av metyl- och hydroxylgrupper. "De olika substituenterna fästa vid de tre kolatomerna på kedjorna ger oss totalt åtta olika former som vi kallar isomerer av våra polypropionatbyggstenar."
Forskarna från universitetet i Bonn använde två kända metoder för att skapa de första fyra prekursorerna till de åtta isomererna och lade till en ny, känd som hydrosilylering. "Isomererna produceras genom att vi tillsätter antingen fluor för dextro-formen eller titan för levo-formen", säger Gansäuer.
Processen liknar hur grenar bildas på ett träd. Det hela börjar vid stammen, i det här fallet alkoholen, från vilken två grenar först av alla delar sig. Detta producerar en epoxid - en treledad ringstruktur som innehåller en syreatom - i spegelbildsvarianter. Ytterligare två grenar bildas av dessa två första genom att lägga till en olefin, en kol-kol dubbelbindning, till var och en. I det sista steget, känt som hydrosilylering av epoxider, splittrades totalt åtta grenar från dessa fyra.
Tekniken har flera fördelar. "Vår metod fungerar i rumstemperatur", säger Gansäuer. "En del av de klassiska reaktionerna måste utföras vid mycket låga temperaturer. Dessutom behöver vi inte längre använda ädelmetaller som katalysatorer, vilket innebär att vår metod är mer hållbar."
"Vårt arbete kommer att kunna användas som grund för att syntetisera droger. När man tillverkar läkemedel vet man aldrig i förväg vilken form av ett ämne man behöver. Substansscreening innebär ofta att man testar tusentals isomerer för att identifiera rätt Om du kan producera åtta olika former, som visas här, kommer du också att kunna göra så många andra intressanta ämnen du vill, vilket gör det mer troligt att du hittar en effektiv struktur, säger Gansäuer.
Mer information: Katharina Pieper et al, A Flexible Synthesis of Polypropionates via Diastereodivergent Reductive Ring-Opening of Trisubstituted Secondary Glycidols, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202317525
Tillhandahålls av University of Bonn
