Forskare vid University of Michigan firar sin upptäckt av en ny växtbiokemi och dess ovanliga förmåga att bilda cykliska peptider – molekyler som lovar i läkemedel eftersom de kan binda till utmanande läkemedelsmål.

Cykliska peptider är ett framväxande och lovande område för läkemedelsforskning.

Den nya studien, ledd av UM College of Pharmacy-forskarna Lisa Mydy och Roland Kersten, avslöjade en mekanism genom vilken växter genererar cykliska peptider. Forskningen är publicerad i tidskriften Nature Chemical Biology .

Mydy identifierade det nya växtproteinvecket och dess nya kemi, som hon sa aldrig tidigare setts. Proteinet kan generera cykliska peptider, varav en har potential som ett läkemedel mot cancer.

"Det är oerhört spännande", säger Mydy, en postdoktor vid institutionen för läkemedelskemi. "Den här typen av upptäckter händer inte för ofta."

Mydy och kollegor studerade biosyntesen av en klass av makrocykliska peptider som finns i växter och kända för deras potentiella användning som terapeutiska läkemedel. De identifierade en "fascinerande ny proteinveck som har en riktigt ovanlig mekanism för att bilda cykliska peptider. Det är en ny biokemi som vi inte har sett tidigare", sa Mydy.

Forskarna undersökte också peptidcyklas, ett protein som kallas AhyBURP som finns i jordnötsväxtens rötter, en representant för det grundande Unknown Seed Protein, eller USP-typ, som i sin tur är en del av BURP-domänproteinfamiljen.

"Det fanns ingen experimentell information om vårt protein AhyBURP," sa Mydy. "Det enda tipset vi hade för funktion var att proteinet behövde koppar för att cyklisera en peptid."

Forskargruppen studerade proteinstrukturerna med röntgenkristallografi och använde Advanced Photon Source vid Argonne National Laboratory. I processen fann de att "proteinet AhyBURP använder koppar och syre på ett unikt sätt som vi fortfarande undersöker", sa Mydy.

"De flesta cykliska peptider behöver ett annat enzym för att komma in och göra cykliseringskemin," sa hon. "Men AhyBURP kan göra det inom samma protein på sig själv. Andra kopparberoende proteiner fungerar genom att fästa syre någonstans på peptiden. Vi observerar inte det, och vi vill veta varför. Jag ser detta som det första exemplet på denna typ av kemi som kan hända med koppar och syre i ett protein."

Upptäckten av det nya proteinet växte fram från pågående arbete i Kerstens labb. Som en del av U-M Natural Product Discovery Initiative har Kersten-labbet som mål att upptäcka och forska om nya växtbaserade kemikalier som kan bli läkemedel och i slutändan bota mänskliga sjukdomar.

"Vi använder ett modernt tillvägagångssätt där vi screenar växternas genetiska sekvenser och söker efter gener kopplade till ny kemi", säger Kersten, biträdande professor i medicinsk kemi vid College of Pharmacy. "Det är så vi identifierade de cykliska peptidprodukterna och deras underliggande proteiner som ett mål av intresse."

Denna klass av peptider är av intresse eftersom deras cykliseringsegenskaper gör dem mer strukturerade och stabila, vilket ökar deras potential att användas som läkemedel.

Många läkemedel, inklusive kemikalier som härrör från levande organismer, är cykliska, vilket innebär att de kan binda läkemedelsmål och förbli intakta i en patient under en önskad tid. Naturen har utvecklat många biokemiska lösningar för att producera sådana cykliska molekyler.

Kersten har isolerat andra föreningar gjorda av samma proteinfamilj som har visat sig ha undertryckande effekter på lungcancerceller i labbtester, så det finns ett växande hopp om att denna upptäckt kommer att ha potential som ett framtida anti-cancermedel.

"Nu när vi vet hur proteinet ser ut för ett av proteinerna i BURP-domänen kan vi testa fler idéer om hur proteinet kan påverka den kemiska reaktionen mellan peptiden, kopparn och syre för att bilda cykliska peptider", säger Mydy, en strukturbiolog och enzymolog genom utbildning.

"Det är ett fantastiskt och utmanande pussel att ta reda på varför detta händer och förstå strukturen. Det är oerhört spännande att få vara en del av den här typen av upptäckter som så småningom kan leda till effektiva läkemedelsbehandlingar."

Mer information: Lisa S. Mydy et al, An intramolecular macrocyclase in plant ribosomal peptide biosynthesis, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01552-1

Tillhandahålls av University of Michigan