Proteinnedbrytare, ett nytt tillvägagångssätt inom läkemedelsupptäckten, visar löfte när det gäller att ta itu med sjukdomar som tidigare ansetts vara obehandlade. Till skillnad från traditionella läkemedel som blockerar specifika proteinfunktioner, förändrar nedbrytare cellens naturliga nedbrytningsprocess så att den kan ta bort sjukdomsrelevanta proteiner. Men motståndet mot dessa nedbrytare är fortfarande ett olöst problem.
En färsk studie ledd av Dr Cristina Mayor-Ruiz och Dr Antoni Riera vid IRB Barcelona och publicerad i Angewandte Chemie International Edition har gjort betydande framsteg mot att förstå och bekämpa resistens mot dessa innovativa läkemedel.
Utvecklingen av resistens mot cancerbehandlingar är ett betydande hinder för en effektiv hantering av sjukdomen. Eftersom cancerceller förökar sig snabbt kan de anpassa sig och bli resistenta mot läkemedel över tid, vilket gör behandlingar ineffektiva. Detta problem är särskilt problematiskt med proteinnedbrytare, som visar mycket lovande men också är mottagliga för resistens.
I sin studie tacklade forskarna denna utmaning med den cellulära modellen som är mest resistent mot proteinnedbrytare som är kända hittills. Deras primära mål var att hitta ett läkemedel som specifikt kan rikta in sig på och eliminera dessa resistenta celler.
Efter en omfattande kemisk screening och optimeringsprocess identifierade teamet ett läkemedel som heter RBS-10 som selektivt kan ta bort resistenta celler och därmed framstår som en lovande lösning på detta akuta problem.
För att bättre förstå hur RBS-10 utövar sina effekter, grävde forskarna i dess verkningsmekanism. Med hjälp av kemoproteomik pekade de ut enzymet NQO1 som det primära målet för RBS-10. Intressant nog visade den resistenta cellulära modellen en signifikant ökning av NQO1-uttryck. Ytterligare analys genom proteomik, metabolomik och genetiska metoder avslöjade intressant information:RBS-10 fungerar som en prodrug. Detta innebär att det aktiveras först efter dess metabolism av NQO1 i resistenta celler.
"Vi kände oss som "molekylära detektiver" i det här projektet, och använde oss av en repertoar av kemiska biologiska tillvägagångssätt för att upptäcka att RBS-10 fungerar som en prodrug. Våra upptäckter ger inte bara värdefulla molekylära insikter om RBS-10:s verkningsmekanism utan har också potentiella implikationer för utvecklingen av framtida terapier", kommenterade Dr. Mayor-Ruiz.
Eftersom proteinnedbrytare fortsätter att utvecklas mot kliniska tillämpningar är det avgörande att förstå resistensmekanismer. "Viktigt, läkemedel i prekliniska och kliniska stadier som fungerar som RBS-10 kan ha nyckeln till att hantera resistens mot proteinnedbrytare i kliniska miljöer", avslutar Dr. Riera.
Mer information: Bárbara M. G. Barbosa et al, Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730
Journalinformation: Angewandte Chemie International Edition
Tillhandahålls av Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)
