Forskare från St. Jude Children's Research Hospital har publicerat sitt arbete på SJ3149, en förening med bred aktivitet mot många cancertyper, särskilt akut myeloid leukemi (AML). SJ3149 fastnar på det cancerrelaterade proteinet kaseinkinas 1 alfa (CK1α), vilket leder till dess förstörelse.
Verket publiceras i tidskriften Nature Communications .
"Vi har gjort ett molekylärt superlim", säger senior co-korrespondent författare Zoran Rankovic, Ph.D., St. Jude Department of Chemical Biology and Therapeutics. "SJ3149 är den första i klassen potenta och selektiva CK1α-nedbrytare, som visar effekt i både in vitro och in vivo cancermodeller."
Molekylära lim verkar genom att kapa cellens naturliga proteinåtervinningsmekanism. Det molekylära limmet rekryterar det riktade proteinet till ett enzym som markerar det för förstörelse genom en process som kallas proteasomal nedbrytning. För många cancerrelaterade proteiner som inte kan målinriktas väl av konventionella småmolekylära hämmare, kan molekylära lim vara ett gångbart terapeutiskt alternativ. Detta ledde till att forskarna vid St. Jude utvecklade ett stort egenutvecklat bibliotek av molekylära lim och screenade det mot en rad cancercellinjer och hittade en första träff.
När forskarna optimerade den identifierade träffen visade den resulterande SJ3149-molekylen högre styrka och mindre effekter utanför målet än liknande föreningar. SJ3149 visade gynnsam bred anti-canceraktivitet även för ett molekylärt lim, därav benämningen "superlim". Substansen verkar också ha en liknande profil som en klass av godkända cancerläkemedel, murina dubbelminut 2 (MDM2)-hämmare, vilket ytterligare indikerar att det kan ha klinisk användbarhet.
Molekylära lim är en lovande brunn att hitta nya terapier ur eftersom de kan rikta in sig mot tidigare ohärdiga proteiner. Men att hitta och anpassa dessa molekyler till klinisk användning har varit utmanande. Att identifiera och förfina en sådan molekyl ger bevis på att St. Jude-metoden kan påskynda denna upptäcktsprocess.
"Vårt arbete ger en ritning för att genomföra liknande studier för andra mål", säger medförfattare Marcus Fischer, Ph.D., St. Jude Department of Chemical Biology and Therapeutics. Forskarna upptäckte föreningen, förändrade den genom rationell design och testade dess effektivitet. För att förstå hur föreningen fungerade så bra kristalliserade Fischers grupp det stora komplexet av målproteinet och SJ3149 bundet till cellens maskineri som ansvarar för att märka proteiner för nedbrytning, en proteinubiquitinligasapparat.
"Vi kunde se att skönheten med denna förening är att den direkt interagerar med CK1α," förklarade Fischer. "SJ3149 når över och direkt kopplar CK1α till enzymet som markerar det för det cellulära nedbrytningsmaskineriet, vilket ger en motivering för föreningens höga nedbrytningseffektivitet."
Att förstå hur sådana föreningar fungerar på atomnivå kan bana väg för en rationell design av molekylära lim.
"Detta är ett perfekt exempel på att ta kemiska ämnen och göra strukturella och mekanistiska insikter för att förstå effektivitet och cellulär aktivitet", säger en läkare och vetenskapsman Jeffery Klco, MD, Ph.D., St. Jude Department of Pathology. med fokus på AML. "I det här skedet är det fortfarande bara en ledande förening, men detta kan utvecklas till ytterligare ett potentiellt alternativ för att behandla olika barncancer, vilket är spännande."
Att skapa föreningen var ett stort samarbete. Arbetet innebar att designa, syntetisera och screena det molekylära limbiblioteket, strukturstyrd medicinsk kemioptimering och testning i patienthärledda cancerceller. Det var endast möjligt genom den kombinerade expertisen från Rankovic, Fischer och Klcos labb, i samverkan med interna och externa samarbetspartners. Tillvägagångssättet kan nu användas som grund för ytterligare upptäckt.
"Kemisk biologi har kommit in i ett nytt paradigm med molekylära lim," sa Rankovic. "Med denna studie har vi nu etablerat en pipeline för att identifiera nya lovande molekylära lim för cancerbehandlingar."
Mer information: Gisele Nishiguchi et al, Selektiva CK1α-nedbrytare utövar antiproliferativ aktivitet mot ett brett spektrum av humana cancercellinjer, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44698-1
Journalinformation: Nature Communications
Tillhandahålls av St. Jude Children's Research Hospital
