Depression, fetma eller kronisk smärta - alla dessa störningar kan utlösas eller främjas av stress. I två publikationer visar forskare vid TU Darmstadt nya sätt att behandla stressrelaterade sjukdomar.
I tidskriften Nature Structural &Molecular Biology , Felix Hausch och medarbetare vid Institutionen för kemi och Center for Synthetic Biology vid TU Darmstadt klargjorde arkitekturen och funktionsmekanismen för FKBP51 och FKBP52 i komplex med glukokortikoidreceptorn och chaperonen Hsp90, proteinet som är nödvändigt för aktiveringen av glukokortikoidreceptor.
De två proteinerna styr steroidhormonreceptorerna (till exempel glukokortikoidreceptorn), som bearbetar bland annat kroppens stress- och hormonsignaler. De är kända spelar nyckelroller vid stressrelaterade störningar respektive korrekt embryonal utveckling. Hur FKBP51 och FKBP52 verkar på steroidhormonreceptorer är okänt.
"Genom systematiskt införlivande av fotoreaktiva aminosyror i mänskliga celler kunde vi för första gången kartlägga de intima kontakterna mellan FKBP51 och FKBP52 med glukokortikoidreceptorn inuti levande mänskliga celler", förklarar Asat Baischew, som doktorerade i Hausch-gruppen och är den första författaren till publikationen.
"Detta gjorde det möjligt för oss att rekonstruera en ögonblicksbild av glukokortikoidreceptorn före aktivering i det tidigare svårfångade steget, där det regleras av FKBPs", tillägger Sarah Engel, Ph.D. student och viktig andra författare till publikationen.
Dessa studier visar hur FKBP51 och FKBP52 interagerar differentiellt med glukokortikoidreceptorn, förklarar den differentierade farmakologin hos FKBP51-ligander och ger en strukturell grund för utvecklingen av ligander för FKBP-bindande substanser (ligander) med högre effektivitet. Fynden öppnar nya vägar för upptäckten av förbättrade läkemedel mot depression, fetma-inducerad diabetes eller kronisk smärta.
En andra nyligen publicerad publikation av AG Hausch i tidskriften Angewandte Chemie behandlar frågan hur dessa behandlingsalternativ konkret kan bedrivas. Forskarna fokuserade specifikt på proteinet FKBP51. Nya biokemiska fynd har dock visat att för närvarande tillgängliga substanser binder till FKBP51, men inte blockerar dess reglerande effekt på stresshormonreceptorer.
Forskare vid AG Hausch har nu utvecklat så kallade PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) för FKBP51. Detta gör det möjligt för första gången att farmakologiskt bryta ned hela FKBP51-proteinet i levande mänskliga celler istället för att bara hämma delar av det, som det var tidigare.
"FKBP51 visade sig vara extremt resistent mot inducerad proteinnedbrytning", förklarar Thomas Geiger, Ph.D. student och första författare till publikationen. "Till skillnad från det relaterade mindre proteinet FKBP12, måste över 220 PROTAC-varianter syntetiseras och testas innan molekylen SelDeg51 hittades som har tillräcklig aktivitet och selektivitet i celler."
Studien öppnar för ett fundamentalt nytt tillvägagångssätt för att rikta in sig på de molekylära funktionerna hos FKBP51. Nästa steg är att vidareutveckla dessa fynd till förbättrade mediciner för stressrelaterade sjukdomar.
Mer information: Baischew et al., Storskalig, in-cell fototvärbindning vid enstaka restupplösning avslöjar den molekylära grunden för glukokortikoidreceptorreglering av immunofiliner, Nature Structural &Molecular Biology (2023). DOI:10.1038/s41594-023-01098-1
Thomas M Geiger et al, Discovery of a Potent PROTAC möjliggör inriktning av FKBP51:s ställningsfunktioner, Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/ange.202309706 Asat
Journalinformation: Naturstruktur och molekylärbiologi , Angewandte Chemie
Tillhandahålls av Technische Universitat Darmstadt
