En ny svampdödande molekyl, framtagen genom att justera strukturen hos framstående svampdödande läkemedel Amphotericin B, har potential att utnyttja läkemedlets kraft mot svampinfektioner samtidigt som det eliminerar dess toxicitet, säger forskare vid University of Illinois Urbana-Champaign och medarbetare vid University of Wisconsin-Madison-rapport i tidskriften Nature .

Amfotericin B, en naturligt förekommande liten molekyl som produceras av bakterier, är ett läkemedel som används som en sista utväg för att behandla svampinfektioner. Medan AmB utmärker sig på att döda svampar, är det reserverat som en sista försvarslinje eftersom det också är giftigt för den mänskliga patienten – särskilt njurarna.

"Svampinfektioner är en folkhälsokris som bara blir värre. Och de har tyvärr potentialen att bryta ut och ha en exponentiell inverkan, ungefär som COVID-19 gjorde. Så låt oss ta ett av de kraftfulla verktyg som naturen utvecklat att bekämpa svampar och förvandla den till en kraftfull allierad, säger forskningsledaren Dr. Martin D. Burke, professor i kemi i Illinois, professor vid Carle Illinois College of Medicine och även läkare.

"Det här arbetet är en demonstration av att du, genom att gå djupt in i den grundläggande vetenskapen, kan ta ett miljardårigt försprång från naturen och förvandla den till något som förhoppningsvis kommer att ha en stor inverkan på människors hälsa," sa Burke.

Burkes grupp har ägnat år åt att utforska AmB i hopp om att göra ett derivat som kan döda svampar utan att skada människor.

I tidigare studier har de utvecklat och utnyttjat en byggstensbaserad metod för molekylär syntes och slagit sig ihop med en grupp som specialiserat sig på molekylära avbildningsverktyg som kallas solid-state nuclear magnetic resonance, ledd av professor Chad Rienstra vid University of Wisconsin-Madison. Tillsammans avslöjade teamen mekanismen för läkemedlet:AmB dödar svampar genom att agera som en svamp för att extrahera ergosterol från svampceller.

I det nya arbetet arbetade Burkes grupp igen med Rienstras grupp för att finna att AmB på liknande sätt dödar mänskliga njurceller genom att extrahera kolesterol, den vanligaste sterolen hos människor. Forskarna löste också strukturen på atomnivå hos AmB-svampar när de var bundna till både ergosterol och kolesterol.

"Atomupplösningsmodellerna var verkligen nyckeln till att zooma in och identifiera dessa mycket subtila skillnader i bindande interaktioner mellan AmB och var och en av dessa steroler", säger Illinois doktorand Corinne Soutar, en av de första författare till tidningen.

"Med hjälp av denna strukturella information tillsammans med funktionella och beräkningsstudier uppnådde vi ett betydande genombrott för att förstå hur AmB fungerar som ett potent svampdödande läkemedel," sa Rienstra. "Detta gav insikter för att modifiera AmB och justera dess bindningsegenskaper, vilket minskade dess interaktion med kolesterol och därigenom minskade toxiciteten."

Beväpnad med informationen från NMR-studierna började Illinois-teamet syntetisera och testa derivat med små förändringar i regionen som binder till ergosterol och kolesterol, samtidigt som de ökade kinetiken för ergosterolavlägsnande processen för att bibehålla effektiviteten.

Med hjälp av samarbetspartners och anläggningar vid Carl R. Woese Institute of Genomic Biology och U. of I. professor i veterinärmedicinsk medicin Dr. Timothy Fan, testade forskarna de mest lovande derivaten – först med in vitro-analyser, för att snabbt utvärdera effektiviteten i att döda svampar; sedan flytta till cellkulturer och så småningom levande möss, utvärdera toxicitet.

En molekyl, kallad AM-2-19, stack ut från resten.

"Den här molekylen är njursparande, den undviker resistens och har bredspektrumeffektivitet", säger postdoktor Arun Maji, en av de första författare till uppsatsen. "Vi testade den här molekylen mot över 500 olika kliniskt relevanta patogenarter på fyra olika platser. Och den här molekylen överraskade oss fullständigt genom att antingen härma eller överträffa effekten av nuvarande kliniskt tillgängliga antimykotika."

Forskarna testade AM-2-19 i mänskliga blod- och njurceller för att screena för toxicitet. De testade också AM-2-19 i musmodeller av tre vanliga, envisa svampinfektioner och såg hög effekt.

"Under mina medicinska rotationer kallade vi AmB 'amfo-fruktansvärt' på grund av hur svårt det var för patienterna," sa Burke. "Att frikoppla effekten från toxiciteten gör 'amfo-fruktansvärt' till 'amfo-fantastiskt'. Vi är mycket exalterade över potentialen vi ser, även om kliniska studier behövs för att se om denna potential översätts till människor."

Som ett första steg mot klinisk tillämpning har AM-2-19 licensierats till Sfunga Therapeutics och nyligen gått in i kliniska fas 1-prövningar.

Mer information: Martin Burke, Tuning sterolextraktionskinetik ger en njurbesparande polyen-svampmedel, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06710-4. www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4

Journalinformation: Natur

Tillhandahålls av University of Illinois i Urbana-Champaign