En ny studie från Östra Finlands universitet visar att tillförseln av läkemedel till hjärnan, och särskilt till gliaceller, kan förbättras med prodrugs som tillfälligt innehåller tyroxin eller en tyroxinliknande molekyl. Transportörproteinet OATP1C1, som finns i hjärnan, kan användas vid leverans av sådana prodrugs. Resultaten publicerades i Journal of Medicinal Chemistry .
För första gången någonsin använde forskare den organiska anjontransporterande polypeptiden 1C1 (OATP1C1) för att förbättra läkemedelstillförseln till hjärnan.
I studien användes prodrugs för att transportera antiinflammatoriska läkemedel in i hjärnan, där de effektivt levererades till gliaceller. Gliaceller stöder neuroner och är kända för att aktiveras i många hjärnsjukdomar för att producera mediatorer som upprätthåller inflammation. För att ha en inverkan på kronisk inflammation i hjärnan är det därför avgörande att leverera antiinflammatoriska läkemedel till exakt rätt celltyper. Konceptet är helt nytt, även i global skala.
Forskare vid Östra Finlands högskola för farmaci har länge försökt förbättra läkemedelsleveransen i hjärnan genom att använda aminosyratransportören 1 av L-typ, det vill säga LAT1-proteinet och prodrugs som använder det, aminosyraderivat. OATP1C1-transporterproteinet som användes i den nya studien visade sig dock vara mycket mer effektivt för att transportera tyroxinderivat än LAT1.
Studien använde beräkningsmolekylär modellering för att skapa proteinmodeller som användes för att designa och syntetisera nya prodrugs.
"En överraskande observation från vår studie var att ökad molekylstorlek av läkemedel förbättrade deras leverans in i hjärnan och in i gliaceller. Hittills har man trott att en stor molekylstorlek inte är direkt till hjälp vid hjärnans läkemedelstillförsel." säger forskningsgruppsdirektör, docent Kristiina Huttunen vid Östra Finlands universitet.
"Denna studie belyser hur dåligt vi fortfarande förstår läkemedelstransportmekanismer i vårt system. Detta är också en viktig anledning till att många nya läkemedel, särskilt de som är avsedda att påverka det centrala nervsystemet, tyvärr aldrig kommer ut på marknaden. Ju mer vi vet om dessa transportmekanismer, desto bättre kan vi ta hänsyn till deras effekter när vi försöker påverka distributionen av läkemedel i vår kropp. Detta bör också beaktas mycket tidigt i läkemedelsutvecklingen."
Mer information: Arun Kumar Tonduru et al, Targeting Glial Cells by Organic Anion-Transporting Polypeptide 1C1 (OATP1C1)-Utilizing l-Thyroxine-derived Prodrugs, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01026
Journalinformation: Journal of Medicinal Chemistry
Tillhandahålls av Östra Finlands universitet
