Även om det är sant att svagare vätebindningar kan förekomma i större molekyler, är det inte allmänt fallet. Styrkan hos en vätebindning bestäms av flera faktorer, inklusive elektronegativiteten hos de inblandade atomerna, avståndet mellan atomerna och den omgivande miljön.

I allmänhet uppstår starkare vätebindningar när elektronegativitetsskillnaden mellan atomerna är större, avståndet mellan atomerna är kortare och den omgivande miljön är mer polär. Medan större molekyler kan ha några svagare vätebindningar på grund av ökat steriskt hinder eller andra faktorer, kan de också ha starkare vätebindningar om de nödvändiga villkoren är uppfyllda.