Forskare har avslöjat de intrikata dansrörelserna hos NMDAR-proteinet, en avgörande aktör i hjärnans funktion och ett potentiellt terapeutiskt mål för neurologiska störningar. Med hjälp av avancerade avbildningstekniker observerade de hur NMDAR genomgår en anmärkningsvärd konformationsförändring, som liknar ett "Twist" danssteg, när de binder till en specifik läkemedelskandidat. Denna upptäckt kastar ljus över de molekylära mekanismerna bakom NMDAR-funktionen och öppnar nya vägar för läkemedelsutveckling.

NMDAR, förkortning för N-metyl-D-aspartatreceptor, är ett protein som bildar jonkanaler i hjärnans synapser, förbindelserna mellan neuroner. Det spelar en viktig roll för inlärning, minne och synaptisk plasticitet, synapsernas förmåga att stärka eller försvagas över tid. Dysregulation av NMDAR-funktionen har kopplats till en rad neurologiska störningar, inklusive schizofreni, Alzheimers sjukdom och stroke.

I en nyligen publicerad studie publicerad i tidskriften "Nature" använde forskare från University of California, San Francisco (UCSF) kryo-elektronmikroskopi, en banbrytande avbildningsteknik, för att fånga de dynamiska strukturella förändringarna av NMDAR med nära atomär upplösning . De fokuserade specifikt på interaktionerna mellan NMDAR och en lovande läkemedelskandidat känd som "ifenprodil".

Teamet observerade att vid bindning till ifenprodil genomgick NMDAR en dramatisk konformationsförändring, som liknade en dansare som utförde ett "Twist"-drag. Proteinets extracellulära domäner vred sig och roterade i förhållande till transmembrandomänerna, vilket förändrade jonkanalens arkitektur. Denna konformationella omarrangemang ledde till en minskning av NMDAR-aktivitet och en minskning av jonflödet över synapsen.

Forskarna upptäckte också att "Twist"-dansrörelsen av NMDAR var avgörande för läkemedlets terapeutiska effekter. Ifenprodil visade sig vara effektivt för att minska neuronal hyperexcitabilitet och skydda neuroner från skador i djurmodeller av neurologiska störningar. Vidare visade läkemedelskandidaten löfte om att förbättra kognitiv funktion i djurmodeller av schizofreni.

Dessa fynd ger avgörande insikter i de molekylära mekanismerna bakom NMDAR-funktionen och banar väg för utvecklingen av mer effektiva och riktade terapier för neurologiska störningar. Genom att förstå de exakta konformationsförändringarna som induceras av läkemedelsbindning kan forskare designa läkemedel som modulerar NMDAR-aktivitet med större precision och färre biverkningar.

Studien belyser kraften hos kryoelektronmikroskopi för att fånga proteiners dynamiska beteende och öppnar nya möjligheter för läkemedelsupptäckt och behandling av neurologiska sjukdomar. Genom att avslöja NMDAR-proteinets invecklade dans har forskare tagit oss ett steg närmare att förstå och manipulera hjärnans komplexa molekylära maskineri.