Högdensitetslipoprotein drar överskott av kolesterol till levern för bortskaffande, men ny forskning tyder på att "gott kolesterol" också kan fungera som en särskild leverans för destruktion av cancer.
Syntetiska HDL-nanopartiklar laddade med små störande RNA för att tysta cancerfrämjande gener selektivt krympt eller förstört äggstockscancer tumörer hos möss, ett forskargrupp som leds av forskare från University of Texas MD Anderson Cancer Center och University of North Texas Health Science Center rapporterar i aprilutgåvan av Neoplasi .
"RNA -störningar har stor terapeutisk potential men att leverera den till cancerceller har varit problematiskt, "sade Anil Sood, M.D., studiens seniorförfattare och MD Andersons chef för Ovarian Cancer Research och meddirektör för Center for RNA Interference and Non-Coding RNA på MD Anderson. "Att kombinera siRNA med HDL ger ett effektivt sätt att få dessa molekyler till sina mål. Denna studie har flera viktiga konsekvenser för förmågan att bekämpa vissa cancerformer."
Sood och Andras Lacko, Ph.D., professor i molekylärbiologi och immunologi vid UNT Health Science Center, utvecklade gemensamt nanopartiklarna, som bygger på Lackos ursprungliga insikt om HDL:s potential för cancerläkemedel.
Nästa steg är att förbereda sig för kliniska prövningar på människor, sa de två forskarna. "Om vi kan slå ut 70, 80 eller 90 procent av tumörerna utan läkemedelsackumulering i normala vävnader hos möss, det är troligt att många cancerpatienter kan dra nytta av denna nya typ av behandling på sikt, Sa Lacko.
Endast cancer och leverceller uttrycker HDL -receptor
Tidigare studier har visat att cancerceller attraherar och avlägsnar HDL genom att producera höga nivåer av dess receptor, SR-B1. När cancerceller tar upp HDL, de växer och förökar sig. Den enda andra platsen i kroppen som gör SR-B1-receptorn är levern. Denna selektivitet för cancerceller skyddar normal, friska celler från biverkningar.
Tidigare försök att leverera siRNA av lipomer och andra nanopartiklar har hämmats av toxicitet och andra problem. De små bitarna av RNA, som reglerar gener på ett mycket målinriktat sätt, kan inte bara injiceras, till exempel.
"Om siRNA inte finns i en nanopartikel, det bryts ner och utsöndras innan det kan vara effektivt, "Sood sa." HDL är helt biokompatibelt och är en säkerhetsförbättring jämfört med andra typer av nanopartiklar. "
Teamet utvecklade en syntetisk version av HDL, kallas rHDL, eftersom den är mer stabil än den naturliga versionen.
Färre och mindre tumörer, mindre toxicitet
Att använda rHDL som leveransmetod har också andra fördelar. rHDL har inte visat sig orsaka immunologiska svar, hjälper till att minimera potentiella biverkningar, Lacko sa, och den uppvisar längre cirkulationstid än andra läkemedelsformuleringar eller lipoproteiner. Också, eftersom SR-B1 bara finns i levern, ett rHDL -fordon hjälper till att blockera och behandla metastaser till det organet.
Forskare bekräftade först distributionen av SR-B1 och upptaget av rHDL-nanopartiklar i möss som injicerats med cancerceller. De fann att siRNA fördelades jämnt i cirka 80 procent av en behandlad tumör. Som förväntat, nanopartiklarna ackumuleras i levern med minimal eller ingen leverans till hjärnan, hjärta, lunga, njure eller mjälte. Säkerhetsstudier visade att upptag i levern inte orsakade några negativa effekter.
Med hjälp av siRNA skräddarsydd för den individuella genen, forskarna stängde separat generna STAT3 och FAK i olika typer av behandlingsresistenta äggstockscancer tumörer. STAT3 och FAK är viktiga för cancertillväxt, progression och metastasering; dock, de spelar också viktiga roller i normal vävnad så att rikta precision är avgörande.
Enbart siRNA/rHDL -formuleringen minskade storleken och antalet tumörer med 60 till 80 procent. Kombinationer med kemoterapi orsakade minskningar över 90 procent.
Konventionella tillvägagångssätt för att rikta STAT3 har uppnått begränsad framgång, Sood sa. FAK, som överuttrycks i kolorektal, bröst, äggstockar, sköldkörtel- och prostatacancer, är särskilt aggressiv vid äggstockscancer och en orsak till dess dåliga överlevnad. Medan tidigare försök har riktat FAK med liposomala nanopartiklar eller småmolekylhämmare, dessa metoder är inte tumörspecifika och är mer benägna att skada normala celler, forskarna noterade.
Nästa steg:Kliniska studier
"För att påskynda studiens framsteg till en klinisk miljö, vi har identifierat 12 gener som biomarkörer för svar på STAT3-riktad terapi, "Sood sa." Därefter, Vi kommer att arbeta med National Cancer Institute Nanoparticle Characterization Lab för att utveckla en formulering av HDL/siRNA nanopartikel för mänskligt bruk. "
