Att gräva in i de extremt smås värld, forskare undersöker hur biologiskt nedbrytbara nanopartiklar exakt kan leverera anticancerläkemedel för att attackera neuroblastom, en ofta dödlig barncancer.

Genom att sammanföra experter inom pediatrisk onkologi med experter inom nanoteknik, forskare vid The Children's Hospital of Philadelphia strävar efter att trä nålen för att leverera effektiva doser av cancerdödande medel samtidigt som man undviker toxicitet i friska vävnader. Teamets nya forskning visar att detta tillvägagångssätt hämmar tumörtillväxt och markant förlänger överlevnaden i djurmodeller.

"Dessa nanopartiklar tillåter oss att få mer "bang for the buck" - större effektivitet vid lägre totala doser, " sa Garrett M. Brodeur, M.D., en pediatrisk onkolog och expert på neuroblastom vid The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP). "Nanopartiklarna är designade för att långsamt leverera ett läkemedel till tumören, där det dödar förökande cancerceller, med lägre toxicitet för den systemiska cirkulationen."

Brodeurs grupp samarbetade med en grupp CHOP nanoteknikforskare under ledning av Michael Chorny, Ph.D., i en studie som ska publiceras i tryck den 1 maj Cancer bokstäver .

Chonny, i tur och ordning, ledde en studie som ska publiceras i det tryckta majnumret av Biomaterial , i samarbete med Brodeurs grupp och med Robert Levy, M.D., och Ivan Alferiev, Ph.D., båda medlemmar med Chorny i en kardiologisk forskargrupp vid CHOP. Den artikeln beskrev hur teamet konstruerade de speciellt formulerade nanopartiklarna.

Detta tillvägagångssätt, förklarade Brodeur, utnyttjar en sårbarhet hos tumörer – kallad EPR-effekten, för ökad permeabilitet och retention. "Tumörblodkärl är mer läckande och oorganiserade än blodkärl i normal vävnad. I frisk vävnad finns det täta förbindelser i blodkärlen, " sa han. "Men tumörer har inte de där täta korsningarna och har ineffektiv cirkulation, så nanopartiklarna vi levererar går förbi friska vävnader, men ackumuleras i tumörer där de frigör anticancermedlen."

Neuroblastom är en solid tumör i det perifera nervsystemet, dyker ofta upp i ett barns buk eller bröst. Den vanligaste cancerformen hos spädbarn, neuroblastom står för en oproportionerlig andel av cancerdödsfall hos barn, med botemedel som ligger efter de för de flesta andra pediatriska cancerformer.

"Inom pediatrisk onkologi, vi har till stor del förlitat oss på läkemedel som utvecklades för 30 till 40 år sedan, ", sa Brodeur. "Även om dessa har avsevärt förbättrat den totala botningsgraden under den perioden från 20 procent till 80 procent, vi behöver fortfarande bättre läkemedel och mer riktade tillvägagångssätt för de mest envisa barncancersjukdomarna, inklusive högriskformer av neuroblastom.'

Brodeur, Chorny och kollegor använde sina nanopartikelformuleringar för att leverera en föregångare till SN38, den aktiva formen av irinotekan, ett konventionellt läkemedel mot cancer som använts under de senaste 20 åren mot återfall av neuroblastom. I laboratoriemöss, studiegruppen jämförde resultat erhållna med den nanopartikelinkapslade SN38 med de som använde en jämförbar dos av irinotekan.

De injicerade nanopartiklarna levererade SN38 till tumören i mängder 100 gånger högre än irinotekan, med ihållande drognärvaro under minst 72 timmar, och inga tecken på toxicitet hos mössen. Dessutom, de flesta av mössen överlevde tumörfria i över 6 månader efter leverans av nanopartiklar, medan alla möss som behandlades med irinotecan hade återfall av tumör kort efter att behandlingen upphört. och de dog alla kort därefter.

Nanopartiklarna i studien är ultrasmå, mindre än 100 nanometer i diameter (en nanometer är en miljondels millimeter, mycket mindre än röda blodkroppar). "Vi justerar noggrant storleken på nanopartiklarna för att hitta en "sweet spot":tillräckligt liten för att penetrera en tumör, och tillräckligt stor för att bära en terapeutisk nyttolast, ", sa Chorny. "Vi kan också justera deras sammansättning för att hålla den aktiva molekylen instängd i en polymer tills nanopartiklar når den riktade tumören, och anpassa tidpunkten för polymerens nedbrytning för att tillåta kontrollerad frisättning av SN38 över en tidsskala som ger de bästa terapeutiska effekterna."

Brodeur siktar på att översätta dessa prekliniska resultat till mänskliga försök inom det närmaste året. "Vi föreställer oss riktad leverans via nanopartiklar som en fjärde arm av riktad cancerterapi, " sa han. Brodeur tillade att om nanopartikelleverans visar sitt värde i kliniska prövningar, den kan ansluta sig till tre andra molekylärt riktade innovationer inom pediatrisk cancerbehandling som redan finns tillgängliga på CHOP:immunterapi med biomanipulerade T-celler, radioaktiva isotoper som företrädesvis binder till cancerceller, och kinashämmare som avbryter onormal signalering utlöst av cancerdrivande mutationer.

Vissa nanopartiklar används redan för att behandla vuxna cancerformer, men om den nuvarande tekniken når klinisk framgång vid neuroblastom, det skulle markant stärka den arsenal av metoder som för närvarande finns tillgängliga för att behandla en barncancer. Det har potential för bredare tillämpningar, också, att leverera andra läkemedel och att behandla andra cancerformer som för närvarande behandlas med irinotekan, och kanske till och med de som för närvarande anses vara resistenta mot detta läkemedel.