I vad som kan vara ett stort steg framåt i jakten på nya behandlingar av den vanligaste formen av hjärt-kärlsjukdom, forskare vid Johns Hopkins rapporterar att de har hittat ett sätt att stoppa och vända utvecklingen av ateroskleros hos gnagare genom att ladda mikroskopiska nanopartiklar med en kemikalie som återställer djurens förmåga att hantera kolesterol på rätt sätt.

Kolesterol är ett fettämne som täpper till, stelnar och förtränger blodkärlen, kraftigt minskar deras förmåga att leverera blod till hjärtmuskeln och hjärnan. Skicket, känd som aterosklerotisk kärlsjukdom, är den främsta orsaken till hjärtinfarkt och stroke som kräver cirka 2,6 miljoner liv per år över hela världen, enligt Världshälsoorganisationen.

En rapport om arbetet, publiceras online i tidskriften Biomaterial , bygger på nyligen genomförd forskning av samma team som tidigare identifierade en fett- och sockermolekyl kallad GSL som huvudboven bakom en rad biologiska problem som påverkar kroppens förmåga att använda korrekt, transportera och rensa sig själv från kärl-täppande kolesterol.

Den tidigare studien visade att djur som kalasade på mat med hög fetthalt förblev fria från hjärtsjukdomar om de förbehandlades med en konstgjord förening, D-PDMP, som fungerar genom att blockera syntesen av den busiga GSL.

Men kroppens naturliga tendens att snabbt bryta ner och rensa ut D-PDMP var ett stort hinder i ansträngningarna att testa dess terapeutiska potential hos större djur och människor.

Den nyligen publicerade rapporten avslöjar att forskarna verkar ha klarat det hindret genom att kapsla in D-PDMP i små molekyler, som tas upp snabbare och sitter kvar i kroppen mycket längre. I detta fall, forskarna säger, deras experiment visar att när de är inkapslade på det sättet, D-PDMP:s styrka steg tio gånger hos djur som matades med det.

Mest slående, laget rapporterar, nanoversionen av substansen var stark nog att stoppa utvecklingen av åderförkalkning. Däremot Teamets tidigare forskning visade att läkemedlet var effektivt för att förebygga åderförkalkning men inte tillräckligt starkt för att stoppa sjukdomen från att utvecklas. Kanske, viktigast, laget säger, det nanoförpackade läkemedlet förbättrade fysiologiska resultat bland djur med hjärtmuskelförtjockning och pumpningsstörning, kännetecknen för avancerad sjukdom.

"Våra experiment visar tydligt att även om innehåll är viktigt, förpackningar kan göra eller bryta ett läkemedel, " säger huvudutredaren Subroto Chatterjee, Ph.D., en professor i medicin och pediatrik vid Johns Hopkins University School of Medicine och en metabolismexpert vid dess Heart and Vascular Institute. "I vår studie, Rätt förpackning förbättrade läkemedlets prestanda och dess förmåga avsevärt inte bara att förebygga sjukdomar utan även att lindra några av dess värsta manifestationer."

Den ökade styrkan, forskarna säger, härrör från snabbt upptag av olika vävnader och organ och från långsam clearance av den inkapslade formen av läkemedlet.

Teamet kunde kartlägga och spåra nanopartiklarnas rörelse inuti djurens kroppar genom att märka dem med ett radioaktivt spårämne som lyste upp på en datortomografi.

Nästa, att observera hur snabbt kroppen bröt ner de nanoförpackade och de ursprungliga formerna av drogen, forskare analyserade njurprover från möss som behandlats med endera formen av föreningen. Njurarna är det sista stoppet på de flesta drogers resa in i kroppen precis innan de rensas genom urinen. Nanodrogen fanns kvar i djur mycket längre, cirka 48 timmar, jämfört med den fria formen, som utsöndrades genom njurarna på ungefär en timme.

I ytterligare experiment, forskarna satte möss som är genetiskt predisponerade för åderförkalkning på en fettrik diet i flera månader – tillräckligt länge för att fettplack ska samlas inuti deras blodkärl. Efter några månader, en tredjedel av djuren började behandlas med den nanoförpackade substansen, en tredjedel med sin ursprungliga version, medan resten fick placebo.

Möss som behandlats med placebo visade höga nivåer av GSL - molekylen som ansvarar för förändrad kolesterolmetabolism - och höga nivåer av dåligt kolesterol, eller LDL. De hade också farligt höga nivåer av oxiderat LDL, en särskilt skadlig typ av LDL som bildas när den möter fria radikaler, och förhöjda triglycerider, en annan typ av plackbyggande fett. Däremot djur som gavs inkapslad D-PDMP hade normala GSL- och kolesterolnivåer liksom djur som behandlats med fritt flytande former av läkemedlet. Dock, djur som behandlats med den fritt flytande formen av D-PDMP krävde 10 gånger högre doser för att uppnå GSL- och kolesterolnivåer som observerades hos möss som gavs den nano-inkapslade formen av läkemedlet.

När forskare mätte tjockleken på djurens aorta - kroppens största kärl som ansvarar för att transportera syrerikt blod från hjärtat till resten av kroppen - observerade de stora skillnader mellan grupperna, de säger.

Aortan hos placebobehandlade djur hade blivit tjockare med fett- och kalciumavlagringar. Möss som behandlats med båda versionerna av läkemedlet klarade sig bättre, men djur som fick den inkapslade formen av läkemedlet hade aorta som nästan inte kunde skiljas från aortorna hos friska möss som fick en vanlig diet, enligt forskare.

Mest slående, de rapporterade, D-PDMP-behandling förbättrade hjärtfunktionen hos möss med avancerade former av aterosklerotisk hjärtsjukdom, märkt av hjärtmuskelförtjockning och nedsatt pumpförmåga. Ultraljudsbilder avslöjade att både storlek och pumpförmåga förbättrades hos djur som fick behandling med den inkapslade formen av läkemedlet, återgå till nära baslinjenivåer. Dock, möss som fick icke-inkapslat läkemedel krävde 10 gånger högre doser för att uppnå liknande fördelar.

Högt kolesterol uppstår när kroppen får för mycket av det från mat, när den gör för mycket av det på egen hand, eller på grund av en defekt i kroppens förmåga att transportera den in och ut ur celler eller bryta ner den.

Nuvarande kolesterolsänkande behandlingar fungerar antingen genom att blockera kolesterolproduktionen eller genom att förhindra att kroppen absorberar för mycket av det. Men produktion och absorption är bara två steg i kolesterolcykeln, Chatterjee säger, så nya behandlingar som stör andra problem i denna cykel är välbehövliga. D-PDMP är en sådan behandlingskandidat eftersom det blockerar syntesen av GSL – huvudregulatorn för flera vägar involverade i felaktig fettmetabolism, säger Chatterjee.

Forskare säger att deras nästa steg är att testa hur läkemedlet fungerar i större däggdjur. Eftersom nanopartiklarna som bär D-PDMP är gjorda av en vanlig laxerande ingrediens och en naturligt förekommande sebacinsyra, forskare säger att de är helt säkra för människor. D-PDMP, länge använt i grundforskning för att experimentellt blockera och studera celltillväxt och andra grundläggande cellfunktioner, anses säkert hos djur, men dess säkerhetsprofil hos människor är okänd, säger utredarna.