Forskare vid Johns Hopkins har skapat en nanopartikel som bär två olika antikroppar som samtidigt kan stänga av cancercellernas defensiva egenskaper samtidigt som de slår på ett robust anticancerimmunsvar hos möss. Experiment med det lilla, dubbla "immunoswitch" fann att den dramatiskt kan sakta ner tillväxten av musmelanom och tjocktarmscancer och till och med utrota tumörer hos testdjur, forskarna rapporterar.

Resultaten, beskrivs online 7 juni i ACS Nano , kan leda till sätt att öka effektiviteten och löftet om immunterapier hos personer med cancer, säger utredarna.

"Immunterapier har en betydande potential och ändå utrymme för förbättringar, "säger Jonathan P. Schneck, M.D., Ph.D., professor i patologi vid Johns Hopkins University School of Medicine Institute for Cell Engineering och medlem i Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Förbättringen här var att göra, för första gången, en nanopartikel som kan interagera samtidigt med flera typer av celler i den komplexa tumörmikromiljön, dramatiskt ökar dess effektivitet. "

Schneck och studieledare Alyssa K. Kosmides, en doktorand i sitt laboratorium, förklara att flera cancerbehandlingar som är utformade för att stimulera en patients immunsystem att bekämpa sjukdomen har godkänts av U.S. Food and Drug Administration, inklusive tre som kallas checkpoint -hämmare. Dessa läkemedel hjälper till att övervinna cancercellernas förmåga att undvika en persons immunsystem genom att använda antikroppar för att stänga av proteiner på tumörcellytor som döljer dem från immunceller.

Dock, de påpekar, kontrollpunktshämmare fungerar endast i ett relativt begränsat antal patienter och mot ett litet antal cancer än så länge. Uppföljningsstudier visar att den totala svarsfrekvensen mot melanom, Blåscancer, Hodgkins lymfom och icke-småcellig lungcancer är cirka 30 procent, och fullständiga svarsfrekvenser, resulterar i utrotning av en patients tumörer, är så låga som 5 procent.

Men att kombinera flera former av immunterapi i doser som är tillräckligt höga för att vara effektiva kan orsaka allvarliga, även livshotande, bieffekter.

För deras studier, Johns Hopkins -forskarna kombinerade två olika immunterapistrategier på konstgjorda nanopartiklar om 1, 000 gånger mindre i diameter än ett människohår, liknande läkemedelsleveransplattformar som redan används i vissa cancerterapier, inklusive kemoterapier som Doxil, Abraxane och Myocet.

Nanopartiklar har tydliga fördelar jämfört med gratis läkemedel, Kosmides förklarar, såsom deras "förbättrade permeabilitet och retentionseffekt, "vilket gör att nanosiserade partiklar lättare tas upp av tumörceller än av friska celler. Dessutom varje partikel kan hålla dussintals antikroppar samtidigt, vilket dramatiskt höjer den lokala koncentrationen av antikroppar. Detta gör dem mer effektiva och minskar risken för biverkningar, hon säger.

"Nanopartiklar ger mer valuta för pengarna, "Säger Schneck.

Med hjälp av paramagnetiska järnpartiklar med en diameter på cirka 100 nanometer, forskarna placerade två olika typer av antikroppar på dem:en blockerar ett protein som kallas programmerad dödligand 1 (PD-L1), vilka cancerceller använder för att dölja sig från immunceller; en annan som stimulerar T -celler, en typ av immuncell som bekämpar cancer. Genom att kombinera dessa två funktioner, Schneck förklarar, målet var att effektivt stänga av en tumör immunhämmande förmåga och samtidigt slå på immunsystemets förmåga att attackera.

Hos möss injicerade med musmelanomceller, som växte till tumörer under flera dagar, bara möss som därefter fick "immunoswitch" -partiklarna hade signifikant försenat tumörtillväxt och längre överlevnad jämfört med dem som fick kontrollbehandlingarna eller ingen behandling.

Specifikt, de immunswitchbehandlade mössen hade tumörer nästan 75 procent mindre än djur som inte fick någon behandling, medan löslig antikropp endast minskade tumörtillväxten med cirka 25 procent. Hälften av immunswitchbehandlade möss levde fortfarande efter 30 dagar, medan alla obehandlade möss dog dag 22.

"De dubbla immunswitchpartiklarna var klart effektivare än en blandning av nanopartiklar som var och en riktade sig bara mot ett protein och verkade på ett synergistiskt sätt, men vi vet ännu inte varför, "säger Schneck." Det kan vara så att immunoswitchpartiklarnas framgång kommer från att föra T -celler och deras riktade tumörceller i närheten. "

Forskarna säger att de hittade ännu mer dramatiska resultat i en musmodell av tjocktarmscancer. I dessa experiment, ungefär hälften av mössen hade en fullständig regression av tumörer och cirka 70% kunde betraktas som långtidsöverlevande, lever mer än 55 dagar.

Letar du efter mekanismen bakom immunoswitchpartiklarnas positiva effekter, ytterligare experiment visade att partiklarna tycks föra cancerceller och immunceller som bekämpar dem lättare, ger en synergi som inte är möjlig även med samma två antikroppar på separata partiklar. Immunswitchpartiklarna kvarhölls också i tumörceller betydligt längre än lösliga antikroppar, ger dem mer tid att arbeta, Säger Schneck och Kosmides.

Forskarna tillägger att de planerar att arbeta med att förbättra immunswitchpartiklarna genom att söka efter mer effektiva kombinationer av antikroppar som ska inkluderas på plattformen. Eftersom partiklarna är magnetiska, de planerar också att testa om resultaten kan förbättras genom att använda magneter för att styra partiklarna och hålla dem på tumörstället.