Med hjälp av nanopartiklar, Yale-forskare har utvecklat ett läkemedelsleveranssystem som kan minska organtransplantationskomplikationer genom att dölja den donerade vävnaden från mottagarens immunsystem.

Cirka 25, 000 organtransplantationer utförs i USA varje år. Trots betydande framsteg på området, kortsiktig och långvarig organavstötning utgör fortfarande en risk (avstötningsfrekvensen varierar beroende på typ av organ). Risken för avslag är ännu högre när givaren avlidit, på grund av organskador.

T-celler, de vita blodkropparna som identifierar och attackerar främmande kroppar, är en av huvudbovarna bakom organavstötning. Den mest kraftfulla av dessa, känd som effektorminne T-celler, aktiveras av en grupp proteiner som kallas humana leukocytantigener (HLA) på ytan av endotelceller som kantar det donerade organets blodkärl. Forskare kan tysta proteinerna med litet störande RNA (siRNA), ett dubbelsträngat RNA som hindrar uttrycket av riktade gener. Vid konventionell leverans, dock, effekterna av siRNA varar bara några dagar. Ett transplanterat organ från en avliden donator behöver vanligtvis veckor för att "läka" och minska risken för avstötning. siRNA kan också orsaka biverkningar i endotelceller i andra organ, som inte behöver behandling, när det administreras till hela kroppen.

För att ge siRNA mer uthållighet, forskarna utvecklade ett läkemedelstillförselsystem där polymerbaserade nanopartiklar transporterar siRNA till transplantatplatsen och långsamt frisätter läkemedlet. De utvecklade också metoder för att introducera nanopartiklarna i donatororganet innan det transplanteras, så att endast organet behandlas, inte hela kroppen. Resultaten av deras arbete publiceras i tidskriften Naturkommunikation .

Partiklarna – gjorda i Yale-labbet av Mark Saltzman, Goizueta Foundations professor i kemi- och biomedicinsk teknik – kan ställas in för specifika egenskaper. Saltzman, som också är medlem i Yale Cancer Center, sa att dessa nanopartiklar var designade för att ha en lätt positiv laddning för att interagera med den negativa laddningen av siRNA:s nukleinsyra. Denna affinitet mellan de två materialen gör partikeln till en naturlig bärare för läkemedlet, till skillnad från kommersiellt tillgängliga nanopartiklar som bara kan innehålla en begränsad mängd av läkemedlet.

För studien, forskarna behandlade en del av en mänsklig artär – några millimeter i diameter – med siRNA-laddade nanopartiklar och transplanterade den in i bukaortan på en mus med immunbrist som inokulerats med mänskliga T-celler. Forskarna fann att nanopartiklarna fortfarande fanns i den donerade vävnaden och avsevärt tystade proteinernas uttryck upp till sex veckor efter transplantationen. Dessutom, det fanns ingen skada på endotelcellerna i oriktade organ.

De första veckorna efter transplantationen är kritiska, speciellt när organdonatorn har avlidit, sa Jordan Pober, Bayer professor i translationell medicin och professor i immunbiologi, patologi, och dermatologi vid Yale.

"Om vi ​​skjuter upp starten av avslagssvaret, det ska vara mildare och lättare att kontrollera och leda till mindre sent avslag, sa Pober, som är medförfattare till studien och även chef för Yales Human and Translational Immunology-program.

Med fokus på njurtransplantationer (den överlägset vanligaste typen av organtransplantation som utförs), Saltzman och Pober funderar på att tillämpa leveranssystemet på en process som kallas ex vivo normotermisk maskinperfusion. Utvecklad för njurar av kollegor vid Cambridge University, processen innebär att pumpa varm, syresatta röda blodkroppar genom ett organ som avlägsnats från en avliden donator för att reparera eventuella skador på organet innan det implanteras i mottagaren. Yale-forskarna planerar att lägga till nanopartiklarna till de röda blodkropparna för att ge kontrollerad leverans av siRNA till njurens endotelceller.