När proteiner felveckas, ackumuleras och klumpar sig runt insulinproducerande celler i bukspottkörteln, de dödar celler. Nu, forskare, inklusive biofysiker från University of Michigan, har fått en strukturell ögonblicksbild av dessa proteiner när de är som mest giftiga, detaljerade dem ner till atomär nivå.
Forskarna hoppas att den här typen av detaljer kan hjälpa till i sökandet efter läkemedel för att rikta in sig på de felaktigt vikningsproteiner.
Klumparna av felveckade proteiner, kallas plack eller amyloidfibrer, är inblandade i många sjukdomar. Amyloider stör neurons funktion i hjärnan hos personer med Alzheimers och Parkinsons, och de dödar också cellöar, som producerar insulin för att reglera blodsockernivån hos personer med typ 2-diabetes.
"I allmänhet, toxicitet för celler är extremt svår att bevisa och karakterisera, " sa ledande forskare Ayyalusamy Ramamoorthy, U-M professor i biofysik och kemi. "Å andra sidan, vi måste göra detta för att hjälpa till att utveckla läkemedel för potentiell behandling."
För att förstå proteinstrukturen, forskarna använder nanoskivor som består av lager av lipider omgivna av ett bälte – de ser ut som en liten sushirulle. Dessa lipider, bunden av bältet, fångar upp proteinerna under deras aggregering. Forskarna låter sedan proteinet vika sig till en viss punkt i nanoskivan - när de tror att de hopfällbara proteinerna är mest giftiga för cellöarna.
"Nanoskivorna är som skillnaden mellan en pool och havet. I havet, det finns inga gränser; en pool har gränser, sa Ramamoorthy.
"Vi kan stoppa aggregationen av proteinet i denna begränsade membranmiljö så att vi kan övervaka hur det ser ut innan det blir en massa av fibrer."
Vid denna tidpunkt, forskarna använder en teknik som kallas kärnmagnetisk resonansspektroskopi, eller NMR, att göra bilder på atomnivå av proteinerna. Precis som en MR-undersökning tar bilder av kroppen så att läkare kan diagnostisera en sjukdom, NMR avbildar proteiner så att forskare kan studera hur de kan vara felaktiga.
Forskarna, som inkluderar U-M-kemisterna och biofysikerna Diana Rodriguez Carmago och Kyle Korshavn och andra från Münchens tekniska universitet och Helmholtz-Zentrum Muenchen, hoppas också kunna använda tekniken för att både utveckla och screena för läkemedelsföreningar som kan rikta sig mot de felveckningsproteiner som är inblandade i åldranderelaterade sjukdomar inklusive Alzheimers sjukdom och prionsjukdom.
"Vi screenar små molekylföreningar för att se om vi kan hämma denna aggregationsprocess som producerar amyloider, ", sa Ramamoorthy. "Detta har varit mycket efterlängtad - och mycket efterlängtad information - för den vetenskapliga förståelsen av patologin hos amyloidsjukdomar, och för utveckling av föreningar för att övervinna problemen."
Forskarna har utvecklat dessa "sushiliknande" nanoskivor för att få ögonblicksbilder av dessa attackerande proteiner och karakterisera dem för olika biologiska och biomedicinska tillämpningar. Dessa nanoskivor används också för att studera andra proteiner i cellmembranet och hur olika proteiner interagerar med varandra i cellmembranet. Förmågan att sätta fast proteiner medan de håller på att amyloidaggregera gör det möjligt för forskare att karakterisera proteinerna med hjälp av en mängd olika biofysiska verktyg.
