Den biologiska komplexiteten hos cancer och andra sjukdomar kräver en mer formidabel arsenal av terapier än vad som är tillgängligt för närvarande. De flesta terapeutiska tillvägagångssätt ignorerar det dynamiska molekylära nätverket av gener, riktar sig istället mot endast ett fåtal utvalda sjukdomsrelaterade gener.

En ny studie från Tel Aviv University publicerad i Naturens nanoteknik föreslår en ny metod för att manipulera gener med hjälp av en självmonterande plattform som levererar nukleinsyror, såsom små störande RNA (siRNA), till distinkta cellundergrupper. Medan nuvarande praxis inom precisionsmedicin riktar sig mot en enda cellulär receptor, den nya modulära plattformen erbjuder ett robust biologiskt tillvägagångssätt – och kan innehålla nyckeln till framtiden för personlig medicin.

"SiRNA-leveransinriktade bärare som konstruerats i dag finslipas på specifika celler och kräver kemisk konjugering av målmedlet, " säger Prof. Dan Peer från Laboratory of Precision Nanomedicine vid TAU:s School of Molecular Cell Biology and Biotechnology, som ledde forskningen. "Den nya plattformen är baserad på biologisk affinitet, ett självbyggande tillvägagångssätt som kan översättas till att rikta sig mot ett oändligt antal sjukdomar och tillstånd."

Forskningen för studien utfördes av de första medförfattarna Dr. Ranit Kedmi och Nuphar Veiga och kollegor vid Prof. Peers TAU Laboratory, i samarbete med prof. Itai Benhar från TAU:s skola för molekylär cellbiologi och bioteknik, Dr Michael Harlev från TAU:s Veterinary Service Center, Dr Mark Belkhe från Integrated DNA Technologies (IDT) och Prof. Judy Lieberman från Boston Chidren's Hospital och Harvard Medical School.

Hitta "länkaren"

Enligt prof. Peer, den nya plattformen "tar bort många av hindren" som plågar precisionsmedicin idag. I hjärtat av leveransplattformen är "länkaren, " ett lipoprotein som binder till antikroppens konstanta region. Eftersom alla antikroppar i samma familj delar en gemensam region, en enkel förändring av antikroppen resulterar i en ny leveransbärare som anpassar sig till den valda målreceptorn.

"Eftersom dess konstruktion är beroende av affinitetsinteraktioner, det finns inget behov av att införa kemiska konjugationsoptimeringar för att metoden ska fungera, " säger Prof. Peer. "Länkar sitter fast i nanopartikelmembranet och binder till en fixerad region av någon antikropp av samma isotyp. Detta ger säker passage till ett teoretiskt obegränsat urval av bärare som riktar sig mot distinkta cellytereceptorer."

"Vi tror att denna modulära leveransplattform fungerar som en milstolpe som gör precisionsmedicin verkligt genomförbar, " säger Ms. Veiga. "Utmaningen har varit hur man riktar vissa terapier utformade för att manipulera gener av intresse i specifika celler utan att utveckla en specifik läkemedelsbärare för varje specifik celltyp. Det skulle vara mycket kostsamt och opraktiskt att utveckla miljontals olika läkemedel för att behandla varje specifik celltyp och specifik gen. Snarare, fokus bör ligga på att utveckla ett nukleinsyrabaserat verktyg för att manipulera genuttryck genom en enkel, konstant utbyte."

Snabba resultat

För forskningen, forskarna använde plattformen för att rikta in sig på kolonmakrofager för att minska inflammatoriska symptom orsakade av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) i musmodeller. "Man kan enkelt få snabba resultat med dessa riktade bärare, " säger prof. Peer. "Mössen uppvisade mycket mindre inflammation, vilket antyder möjligheten att lova nya IBD-terapeutiska möjligheter."

Forskarna påverkade också musmodeller med mantelcellslymfom, använda den nya plattformen för att rikta in sig på cancerceller, inducerar celldöd och förbättrar dramatiskt den totala överlevnaden.

"Vår forskning stöder utvecklingen av riktade nukleinsyratillförselplattformar för terapi för autoimmuna sjukdomar och cancer, " säger Prof. Peer. "Vår leveransplattform kan justeras för varje patient för att rikta in sig på ett potentiellt oändligt antal receptorer.

"Den är tillräckligt flexibel för att lätt kunna anpassas för att rikta in sig på alla cellundergrupper och för att slå ner valfri gen. Vi tror att den har en enorm forsknings- och terapeutisk potential."

Forskarna är för närvarande intresserade av att utveckla ett proof-of-concept hos människor.