Sandia National Laboratories materialkemist Dale Huber har arbetat med utmaningen att göra järnbaserade nanopartiklar av exakt samma storlek i 15 år.

Nu, han och hans långvariga medarbetare på Imagion Biosystems kommer att använda dessa magnetiska nanopartiklar för sin första kliniska prövning av bröstcancer senare i år. Nanopartiklarna fastnar på bröstcancerceller, möjliggör upptäckt och avlägsnande av även små metastaser.

Imagion Biosystems och Huber har arbetat tillsammans för att syntetisera nanopartiklar sedan öppningen av Center for Integrated Nanotechnologies 2006.

"Att ha tillgång till talangpoolen på CINT med experter som Dale Huber har varit till hjälp, sa Bob Proulx, VD för Imagion Biosystems. "Dessutom, det faktum att CINT har ett användarprogram som tillåter industrin att få tillgång till de faciliteter och utrustning som, annat, skulle vara för dyrt för ett litet företag som vårt var värdefullt. Det första arbetet vi gjorde med CINT för att utveckla en metod för att ge exakt kontroll över storleken på nanopartikeln var nyckeln till vår MagSense magnetiska relaxometriteknologi för att upptäcka cancer."

CINT är en användaranläggning som drivs gemensamt av Sandia och Los Alamos National Laboratory för U.S.A. Department of Energy's Office of Science. CINT ger fri tillgång till toppmodern utrustning och världsledande forskare för nanovetenskapliga forskare inom akademi och industri, förutsatt att de publicerar resultaten i vetenskapliga tidskrifter.

De magnetiska nanopartiklarna är belagda med cancerantikroppar, som fäster specifikt vid cancerceller. En liten magnetisk puls - ungefär styrkan hos en kylskåpsmagnet och hundratals gånger svagare än en som produceras av en MRI-maskin - kan känna skillnaden mellan nanopartiklar som har fastnat i cancerceller och de som flyter fritt, möjliggör upptäckt av mycket små metastaser.

Precisionssyntes av magnetiska nanopartiklar

Dock, för att Imagion Biosystems cancerdetektionsmetod ska fungera, alla nanopartiklar måste vara nästan exakt lika stora.

"En variation på 2 procent är skillnaden mellan perfekt och nästan värdelös, sade Huber. Han skrattade till, "Det öppnade ögonen för mig och om jag hade vetat det från början, Jag kanske inte antog utmaningen."

Erika Vreeland, som arbetade med Huber under hennes doktorsavhandling för att utveckla reproducerbar syntes och anställdes av Imagion Biosystems för att vara deras chefsforskare på nanopartiklar efter att hon tog examen, sa:"Vi eliminerade all reaktionens häxkonst."

Standardmetoden för att göra järnnanopartiklar är att kombinera ingredienserna och värma blandningen till cirka 650 grader Fahrenheit. Hur snabbt värmen ökar avgör nanopartikelstorleken, sa Huber. Dock, precis som din ugn hemma, den kommer att överskrida den kritiska temperaturen och sedan svalna tills den planar ut. Hur mycket temperaturen överskrider denna kritiska temperatur påverkar också storleken, producerar nanopartiklar som är mer än 15 procent större eller mindre.

Istället, Vreeland och Huber utvecklade en metod där de långsamt tillsätter ingredienserna till ett smält metallbad vars temperatur varierar mindre än en halv grad. Detta producerar nanopartiklar med mindre än 2 procents storleksvariation. Huber sa, "Det är inte det enklaste sättet att göra partiklar, men det är därför de är så mycket bättre."

Inte bara upptäckte teamet en mycket reproducerbar metod för att göra de små partiklarna, de överförde också processen två gånger – en gång till Imagion och en gång till ChemConnection, en tillverkare av nanopartiklar i Nederländerna som kan tillverka nanopartiklarna enligt de strikta U.S. Food and Drug Administration och EU:s bestämmelser som krävs för användning i kliniska prövningar av patienter.

"Syntesen överfördes till labbet i Nederländerna med bibehållen storlekskontroll, ", sa Huber. "Det här är enormt. Allting förändras, även kokpunkterna, eftersom Nederländerna i princip ligger på havsnivån."

Klinisk prövning för att upptäcka spridning av bröstcancer i höst

Efter att ChemConnection gjort flera satser, Imagion Biosystems kommer att utföra några prekliniska prövningar för att dubbelkolla att partiklarna inte är giftiga. Sedan kommer ChemConnection att göra en liten produktionssats av nanopartiklar – jämförbar med en halv tesked socker – för Imagion Biosystems kliniska prövningar av bröstcancer.

"Eftersom nanopartiklarna är enhetliga och har utmärkta magnetiska egenskaper, vi behöver inte mycket. Vi förväntar oss att en patient kommer att injiceras med högst 1 milligram partiklar, sa Vreeland.

Alla patienter för den första kliniska prövningen kommer att väljas ut eftersom deras onkologers behandlingsregim inkluderar borttagning av lymfkörtlar och biopsi. Innan varje patient tar bort flera lymfkörtlar kirurgiskt, de magnetiska nanopartiklarna, belagda med bröstcancerspecifika antikroppar, kommer att injiceras på platsen för de kända tumörerna. Efter avlägsnandet men före biopsi, Imagion Biosystems detektionssystem kommer att undersöka borttagna lymfkörtlar för att leta efter spridning av cancer.

Vreeland sa att hon hoppas att Imagion Biosystems metod kommer att vara lika exakt som en patolog, med det slutliga målet att använda denna metod först för att leta efter cancer och eliminera behovet av att ta bort cancerfria lymfkörtlar.

"Vår strävan nr 1 är att se nanopartiklarna komma till regelbunden klinisk användning med vår MagSense cancerdetektionsteknologi. Utöver det tror vi att nanopartiklarna kan vara instrumentella i en mängd olika biomedicinska tillämpningar inklusive användning vid behandling av cancer eller andra sjukdomar, sa Proulx.

Fortsatt samarbete för att karakterisera nanopartiklar och lösa problem

CINT och Imagion Biosystems fortsatte samarbetet utöver ansträngningen att producera magnetiska nanopartiklar av identisk storlek. Vreeland sa, "Vi stöter fortfarande på alla möjliga problem hela tiden så att kunna prata med Dale eller andra forskare om några av de utmaningar vi står inför är verkligen ovärderligt."

Sandia bioingenjör George Bachand hjälpte till med de tidiga toxikologi- och cellinriktningsstudierna. Sandia-forskaren John Reno hjälpte till att karakterisera storleken och formen på nanopartiklarna, med liten vinkel röntgenspridning.

Röntgenspridning med liten vinkel är en metod för att bestämma storlek och storleksfördelning av material i nanoskala. "Med CINTs röntgenspridningsinstrument kan vi räkna ut exakt hur stora partiklarna är på 15 minuter. För sju eller åtta år sedan skulle det ta en vecka att ta reda på samma sak med elektronmikroskopi, sa Huber.

Denna storleksmätning i nästan realtid gjorde det möjligt för Vreeland att förutsäga hur reaktionen skulle sluta och bekräfta att de var på rätt väg, Hon sa. Teamet använde andra CINT-instrument för att karakterisera nanopartiklarnas magnetiska styrka och beläggningar.

Förutom att få tillgång till CINT-experterna och utrustningen genom sitt användarprogram, partnerskapet med Imagion Biosystems stöddes av flera bidrag från New Mexico Small Business Assistance Program, som kan stödja egen forskning.

Teamet har publicerat flera artiklar från samarbetet, inklusive en i Materialkemi under 2015.